新生儿缺氧缺血性脑病的疗效观察范文

《山东大学学报》2016年第一期

摘要：

目的观察促红细胞生成素（EPO）治疗新生儿缺氧缺血性脑病（HIE）的疗效。方法81例的HIE患儿随机分为治疗组（42例）和对照组（39例）。同时选取同一时期健康足月儿43例作为正常组。对照组及治疗组患儿均给予常规治疗；EPO治疗组在常规治疗的基础上，给予静脉注射EPO每日200IU／kg，每周3次，每6天查血常规1次，根据血常规结果调整EPO剂量，疗程为2周。所有患儿于生后的7、14、28d进行新生儿行为测定（NBNA），生后的3个月和6个月进行婴幼儿智能发育评估（CDCC）。并于生后6个月和12个月进行随访。结果生后7d的NBNA评分治疗组与对照组无统计学差异，均低于正常组（P＜0．01）；14、28d时治疗组NBNA评分均高于对照组（P＜0．05），但仍低于正常组（P＜0．01）；3月龄CDCC评分（包括MDI、PDI评分）治疗组正常者比例高于对照组（P＜0．05），但低于正常组（P＜0．01）。6月龄CDCC评分治疗组正常者比例高于对照组（P＜0．05），治疗组MDI评分正常者比例与正常组相比较，差异无统计学意义，但PDI评分正常者比例仍低正常组（P＜0．05）。结论应用EP0治疗新生儿HIE疗效较好，优于对照组治疗。

关键词：

促红细胞生成素；缺氧缺血性脑病；新生儿

新生儿缺氧缺血性脑病（hypoxicischemicencephalopathy，HIE）是指由于围生期窒息引起的部分或完全缺氧、脑部血流减少所致的新生儿脑损伤。HIE是新生儿神经发育异常和死亡的主要原因之一，发病率为1／1000～2／1000活产足月儿，其中15％～20％在新生儿期死亡，存活者中的25％～30％留有脑瘫、智力低下［1］等神经系统异常。HIE已成为危害我国儿童生活质量的重大问题，在世界范围内也存在同样问题。研究表明，治疗新生儿缺氧缺血性脑病新的方法，如亚低温疗法，可以提高运动方面疗效，但患儿可能仍有显著的认知或沟通问题。HIE患儿以及已经发展成脑瘫的患儿，在其整个童年和成年，将需要投入大量的医疗资源，同时，对孩子、家庭以及相关的社会服务、教育的投入成本更高［2］，故如何对已发生缺氧缺血性脑病患儿及时、客观地做出诊断评价，并及时应用有效治疗方法进行规范的治疗，是减少其后遗症的基础。促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）是一种糖蛋白，首先确定的是其促进红细胞生成的作用。近年来研究发现，EPO通过脑组织中分布的细胞特异性促红细胞生成素受体（erythropoietinreceptor，EPOR），有促进神经发育及神经保护的作用［3］，EPO还有促进血管生成的作用［4］。本研究旨在探讨EPO治疗新生儿HIE的临床效果。

1资料与方法

1．1资料在2013年9月和2015年9月期间，选取山东大学附属济南市中心医院新生儿监护病房（neonatalintensivecareunit，NICU）中所收治的86例HIE患儿来进行研究，诊断及分度参照HIE诊断标准和临床分度标准［4］。其入选病例符合下列条件：①中华医学会儿科学分会新生儿学组制定的新生儿缺氧缺血性脑病诊断及分度标准；②37周≤胎龄≤42周，出生体质量≥2500g；③入院≤24h；④无严重先天畸形，如膈疝、染色体异常或脑发育不全；⑤无大量颅内出血、无严重呼吸道阻塞性疾病、无贫血。排除标准：①未开始治疗即死亡或放弃治疗者，包括治疗时间＜2周者。②7、14、28日龄时未进行新生儿神经行为（neonatalbehavioralneurologicalassessment，NBNA）测评者。将符合入选条件的86例HIE患儿以入院先后顺序采用区组随机化分为治疗组45例和对照组41例，根据排除标准治疗组3例被排除，对照组2例被排除。最后统计治疗组42例，男23例，女19例；胎龄（270．8±8．3）d，出生体质量（3234±593）g；其中轻度13例，中度HIE21例，重度HIE8例。对照组39例，男21例，女18例；胎龄（269．8±6．9）d，出生体质量（3319±572）g；其中轻度11例，中度HIE22例，重度HIE6例。同时选取同一时期该院出生1d的健康足月新生儿43例作为正常组，其胎龄为（273．1±7．7）d，男23例，20例，出生体质量（3407±448）g。所有病例均需患儿家属知情，并签署知情同意书。

1．2治疗方法对照组及治疗组患儿均给予常规治疗［67］，EPO治疗组在常规治疗的基础上，给予静脉注射EPO（济脉欣重组人红细胞生成素注射液3000IU／支，华北制药金坦生物技术股份有限公司提供）每日200IU／kg，每周3次，每6天查血常规1次，根据血常规结果调整EPO剂量，疗程为2周。

1．3评估方法3组患儿均于生后7、14、28d各进行1次20项NBNA评定（NBNA由鲍秀兰医师制定），均由山东大学附属济南市中心医院儿科经过培训、操作熟练的医师进行评定，基本项目总共有20项（原始反射项、主动肌张力4项、被动肌张力4项、行为能力6项、一般评价3项）。每项评分有0分、1分、2分三个分度，满分为40分，总分值≥35分为正常，总分值＜35分则为异常［8］。3组患儿进行智能发育评估（Chineseinfantintelligencedevelopmentscale，CDCC）［9］，均在生后3月龄及6月龄时进行：包括智力发育指数（mentaldevelopmentalindex，MDI）和心理运动发育指数（psychomoterdevelopmentalindex，PDI）2个方面。＜69分，为智能缺陷；70～79分，表示在边缘状态；80～89分，智能处于中下等；90～109分，智能处于中等；110～119分，智能处于中上等；120～129分，智能优秀；≥130分，表示非常优秀。进行评估PDI所使用的运动量表，则是用来反应患儿机体运动协调能力以及技巧行为能力的发展情况，比如对大肌肉的协调能力、对身体控制的程度、全身整体运动的发展、手和手指各种操作技巧的发展以及用手取物等各项能力发展的规律等，总共有61个评估项目。此类评估均由山东大学附属济南市中心医院儿科固定的、受过培训的专业人员分别对出生后3个月和6个月的患儿进行双盲评估，随后分别进行对比。

1．4统计学处理采用SPSS13．0统计软件来进行分析，计量资料间采用方差分析，计数资料间采用Fisher精确概率法，P＜0．05为差异有统计学意义。

2结果

2．1各组新生儿一般资料的比较治疗组及对照组病情分度差异无统计学意义（χ2＝0．365，P＝0．833）。3组患儿胎龄及出生体质量比较差异无统计学意义（胎龄：F＝1．866，P＝0．159；体质量：F＝1．091，P＝0．339），性别比较差异亦无统计学意义（χ2＝0．015，P＝0．993）。

2．2新生儿NBNA测定结果比较各组缺氧缺血性脑病新生儿于生后7、14、28d的NBNA评分，见表1。7日龄时NBNA评分显示治疗组与对照组差异无统计学意义（P＝0．431），14日龄治疗组患儿评分高于对照组（P＝0．036），但低于正常组（P＜0．01），28日龄时NBNA评分显示治疗组患儿评分明显高于对照组（P＝0．002），但仍低于正常组（P＜0．01）。

2．3婴幼儿CDCC测定结果比较各组缺氧缺血性脑病患儿于生后3、6个月的MDI和PDI评估结果，见表2。3月龄CDCC评分（包括MDI、PDI评分）治疗组正常者比例高于对照组（χ2MDI＝8．967，P＝0．009；χ2PDI＝8．788，P＝0．014），但低于正常组（χ2MDI＝9．975，P＝0．006；χ2PDI＝14．462，P＝0．000）。6月龄CDCC评分治疗组正常者比例高于对照组（χ2MDI＝6．686，P＝0．027；χ2PDI＝7．115，P＝0．026），治疗组MDI评分正常者比例与正常组相比较（χ2MDI＝3．837，P＝0．055＞0．05），差异无统计学意义；但PDI评分正常者比例仍低正常组（χ2＝7．299，P＝0．005）。

2．4随访情况在患儿生后6个月随访时，治疗组无死亡病例，2例患儿主动运动减少（见物体仍不会伸手去抓），1例患儿发育迟缓（不会认人）；对照组有无死亡病例，2例注意力集中时间短，1例动作徐缓、僵硬，2例不能自主翻身；在患儿生后12个月随访时，治疗组无死亡病例，失访2例，3例发育异常患儿经康复治疗以后，发育情况和同月龄正常婴幼儿基本相符；对照组无死亡病例，失访1例，5例发育异常患儿经康复治疗后，2例患儿发育情况和同月龄正常婴幼儿基本相符；2例不能独自站立、行走，1例口齿不清，有交流障碍。治疗组与对照组患儿相比，在6个月和12个月随访时预后较好。

3讨论

EPO是一种蛋白类激素，可在脑、肾、肝内源性表达。目前EPO主要用于治疗肾功能不全所致的贫血，并已被证实其有效性［10］。促红细胞生成素已被证明易穿过血脑屏障，与EPO受体（EPOR）结合。而EPOR在灰质（包括皮质和海马———易在缺氧缺血中受损的部位）中高表达［11］，这也为EPO在脑部神经保护作用奠定了基础。近年来，EPO在HIE患儿的应用已成为新的研究热点，不少动物实验均表明EPO在治疗HIE方面疗效及安全性均较好［1215］。外源性使用EPO可能导致红细胞增多、血栓形成和血小板活性增强等不良事件［16］。但也有小样本的临床试验证实，重复、低剂量重组人促红细胞生成素（recombinantHumanErythropoietin，rhEPO）治疗HIE患儿可减少远期神经系统后遗症的发生，且安全性较好［17］。具体EPO治疗HIE的确切疗效及安全性，目前临床研究的仍较少。

本研究结果表明，生后7d时治疗组NBNA分与对照组无统计学差异，但生后14、28dNBNA评分均明显高于对照组，提示EPO可以改善患儿早期神经系统症状。在生后3、6个月的CDCC评分及远期随访中，EPO治疗组的CDCC评分及远期预后均高于对照组，提示EPO对于脑损伤患儿的神经系统发育有远期的影响。但治疗组的各项指标仍低于正常组，说明EPO虽然可以改善，但并不能完全纠正HIE患儿的神经系统后遗症。而EPO与其他治疗方法的联合应用是否有协同作用也需要大样本临床试验证实。

近年来，不少研究均证明，EPO可支持神经元的发育以及促进大脑损伤后神经恢复。EPOR可在少突胶质细胞的所有阶段表达，发生产前损伤时在少突胶质前体细胞和未成熟的少突胶质细胞均上调，从而EPO可通过EPOR调节神经细胞［18］。Li等［19］研究证实，EPO动员骨髓间充质干细胞对脊髓损伤后损伤部位和增强细胞的抗凋亡作用可能通过上调SDF1／CXCR4的表达来实现。此外，也有研究证明，在缺血性心肌梗死中SDF1可以被促红细胞生成素上调进而促进缺血损伤心肌的修复，且这一上调过程是通过JAK2／STAT3信号通路来实现的，在促进缺血性心肌损伤修复上二者存在相关性［20］。但在缺血缺氧性脑损伤的神经细胞的修复中，二者是否存在一定的相关性，目前还没有研究。关于其具体可能机制将在下一步通过动物实验进行探索。

近年来，随着EPO在治疗HIE方面的应用，其切实的临床疗效及安全性越来越受到关注。目前有关EPO治疗HIE的时间窗、剂量仍未得到统一，这需要全国各医院的协调，共同运作，才能真正得到真实可信的数据。

作者：朱静 郭爱丽 张楠 秦明明 刘立娟 朱薇薇 单位：泰山医学院 山东大学附属济南市中心医院儿科 山东大学医学院