糖尿病药物治疗研究范文

【摘要】2型糖尿病（T2DM）属于临床常见代谢性障碍疾病，本病采取药物治疗属于常用方案，有一定效果。但从相关研究报告中可以看出，药物治疗存在不同程度不良反应，包括胃肠道反应、低血糖、心血管风险、体质量增加等。为了更好地提高药物治疗效果，就应加强作用于新靶点及新作用机制的新药物研究。为了进一步探讨T2DM药物治疗进展，就对其治疗药物进行了综述，希望对相关临床治疗有所借鉴。

【关键词】2型糖尿病；药物；降糖作用；研究

糖尿病属于临床常见疾病，主要是因多种病因造成的以慢性高血糖为特征的代谢紊乱性疾病，病因包括靶细胞对胰岛素敏感度下降、胰岛素分泌相对不足等。本病以2型糖尿病（T2DM）为主，若患者长期处于高血糖状态，未能及时治疗与纠正，极易造成肾脏、眼、血管、心脏、神经组织等慢性损伤或者功能障碍，对患者身心健康造成严重影响，需加强重视。2型糖尿病作为常见类型，也叫做非胰岛素依赖型糖尿病，对其病因机制并不明确，美国糖尿病协会（ADA）与欧洲糖尿病研究协会（EASD）指出，T2DM治疗的目标不仅要控制血糖到正常范围，而且应对其血脂异常、肥胖、高血压等危象进行积极控制。药物治疗T2DM属于常用方案，但传统药物治疗后不良反应较多，影响治疗效果，随着新型降糖药物如二肽基肽酶-4（DDP-4）抑制剂等逐渐应用起来，显示有不错的降糖效果，且安全性高。为了进一步探讨T2DM药物治疗进展，本文进行了如下综述。

1传统药物治疗

T2DM2型糖尿病以胰岛素分泌不足或功能缺陷为病理机制，传统降糖药物作用多为纠正造成其血糖升高的病理生理改变，按照用药方式不同，传统药物治疗T2DM可分为胰岛素类与口服类。

1.1胰岛素类

胰岛素类是控制血糖最为主要的治疗药物之一，早期胰岛素主要是从猪牛等动物的胰脏中提取而来，在人体应用后会发生明显的过敏反应。20世纪70年代末开始利用半合成技术与DNA重组等生产的人胰岛素取得了突破性进展，这种人胰岛素兼具生物活性高、免疫原性低的特点，20世纪90年代开始人类基因工作越来越成熟，使得胰岛素类似物逐渐应用起来，这种胰岛素能明显改变传统类胰岛素的药代动力学，有着低血糖发生率低、起效快、作用持久等优势。2006年出现过Exubera（胰岛素吸入剂）且在美国食品及药物管理局（FoodandDrugAdministration，FDA）批准上市，但这种药物因为成本太高，且吸入的装置较大，逐渐被淘汰；2014年Afrezza（速效吸入型胰岛素）上市，可避免皮注痛苦，提高了治疗依从性，不过这种药物可能会增加吸烟患者肺癌的患病率，而且生物利用度不高，仅为10%，为此还不能替代传统药物。此外，随着口服胰岛素制剂探索不断深入，一些口服胰岛素制剂在也步入试验阶段，但因为存在研究方法、技术等困难[7]，至今尚无有效的口服制剂应用在临床。基于此，若能在以后的研究中不断降低胰岛素制剂成本，提高其活性与生物利用度，相信会有巨大突破。

1.2口服类T2DM

传统口服类降糖药物较多，常见的有如下几种：（1）双胍类：如二甲双胍、苯乙双胍等，后者因可能造成乳酸酸中毒，于上世纪70年代末退市；前者尽管1920年被发现有降糖效果，但1957年才进入市场，经多年的临床实践与研究表明该药物获取的效益要显著高于风险，为此1995年美国FDA批准上市。二甲双胍有良好的心血管保护作用，降糖效果也不错，目前已有多个国家将其作为一线药物治疗T2DM。（2）磺脲类：磺脲类属于一种胰岛素促泌剂，刺激胰岛β细胞，使其分泌出胰岛素，达到改善血糖水平的效果。目前，我国允许上市的该类胰岛素主要有格列美脲、格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮等，不过从一些研究中显示若长期服用该类药物可能会造成降糖效果失败，极易发生低血糖与体质量增加等并发症，甚至在心血管安全方面也需要进一步研究。（3）噻唑烷二酮（thiazolidinedionecompounds，TZD）类：该类药物首个用于糖尿病的是曲格列酮，但其存在严重肝毒性而退市。1999年FDA将罗格列酮与吡格列酮批准用在T2DM中，前者可能加重心脏病风险，为此之后被限制作为二线治疗药物使用，同时禁用于心衰病症。2013年6月FDA对罗格列酮进行重新审核，指出该药物可继续用于临床，甚至放松或完全解除此药及其复方制剂的应用。（4）α-糖苷酶抑制剂：这类胰岛素会抑制小肠黏膜上皮细胞的糖苷酶，进而缓解碳水化合物的吸收作用，导致餐后血糖水平降低。此类药物常用的有伏格列波糖、阿卡波糖及米格列醇等，但饮食结构不同，国人餐后血糖升高比较明显，为此这类药物在国内市场应用广泛，被防治指南列为一线备选药物。

2T2DM治疗药物新靶点研究

2.1和胰岛素信号转导有关的靶点

2.1.1糖原合酶激酶-3（GSK-3）。GSK-3作为一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，也是糖原合成限速酶，经过胰岛素通路后会对糖原合成造成抑制，同时干扰胰岛素受体下游的信号传导，并经葡萄糖转运蛋白易位作用来完成骨骼肌的糖转化调控。由此可以看出，GSK-3抑制剂能抑制GSK-3，达到降低糖原合酶磷酸化的作用，改善肝糖原合成，这种机制也为糖尿病治疗新靶点提供了方向。2.1.2蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）。PTP作为一种蛋白质酪氨酸磷酸酶，蛋白酪氨酸磷酸酶1B（ProteinTyrosinePhosphatase-1B，PTP-1B）有一定的负调节作用，可阻断胰岛素刺激的受体酪氨酸磷酸化，进而影响胰岛素受体1磷酸化，从而使得血液中的葡萄糖进入正常组织更难，利用的葡萄糖就更少，发生糖脂代谢紊乱，发生糖尿病。按照这样的作用机制，PTP-1B在胰岛素信号传导中也起到了举足轻重的地位，也可以作为糖尿病治疗新靶点加强研究。

2.2和促胰岛素分泌有关的靶点

2.2.1胰岛β细胞GLP。肠促胰岛素类似物胰高血糖素样肽-1（glucagon-likepeptide1，GLP-1）与糖依赖性促胰岛素释放多肽（GIP）均有强效降血糖肽，二者和受体结合后会对胰岛素基因转录、葡萄糖依赖胰岛素生成与分泌等造成刺激作用，从而对T2DM患者餐后血糖水平有不错的改善效果[15]。不过，一些研究指出若在生理状态下，GLP-1在体内的半衰期较短，极易受到DPP-4作用而降解，从而难以被有效利用。基于此，如果可通过一些技术将GLP-1的结构改变，将其半衰期延长，并抑制DPP-4降解，在一定程度上能很好地促进胰岛β分泌，这就是潜在的治疗新靶点方向。

2.2.2G蛋白偶联受体（GPCR）。胰岛β细胞功能缺陷是造成2型糖尿病最为主要的一个原因，且随糖尿病病程延长，这种分泌能力会明显降低或衰退。GPCR作为人体最大的膜受体中的一种超家族成员，于β细胞上可表现高表达状态，经G蛋白的介导生物作用，对β细胞产生刺激，从而对细胞刺激-分泌偶联造成激发效应，而和胰岛素分泌有关的GPCR主要包括G蛋白偶联受体40（Gproteincoupledreceptor40，GPR40）、G蛋白偶联受体120（Gproteincoupledreceptor120，GPR120）及G蛋白偶联受体119（Gproteincoupledreceptor119，GPR119）。基于此，GPCR介导的信号通路靶点也可作为T2DM药物治疗新研发点。

2.3和糖代谢酶有关的靶点

2.3.1腺苷酶活化蛋白激酶（AMPK）。此酶属于丝氨酸/苏氨酸激酶，在人体脑、肝及骨骼中均可表达，而且其属于能量感受酶，在维持细胞能量平衡上作用巨大[18]。若细胞的能力水平过低，则极易被激活，而且刺激骨骼肌摄取葡萄糖、脂肪，这样可降低肝葡萄糖生成。最近，一些研究中显示T2DM或代谢综合征患者中AMPK失调，经激活AMPK后能改善胰岛素敏感性。二甲双胍作为一线糖尿病药物，近几年一些研究中表明其降糖机制之一就在于降糖靶标为AMPK[19]。基于此，将AMPK作为T2DM药物研究新靶点也成为一种可能。

2.3.211β-羟类固醇脱氢酶（11β-HSD）。11β-HSD作为糖皮质激素调节酶，于肝脏、骨骼肌、胰岛等中表现为高表达，能将无活性的皮质酮催化，并转化成活性皮质醇，改善糖皮质激素，若能有效抑制此酶[20]，便可减轻糖皮质激素活性，降低肝糖输出，实现控糖的效果。基于此，11β-HSD也可作为T2DM研究新靶点。

3结语

尽管T2DM至今尚无有效手段或者药物彻底治愈，但经药物治疗能将血糖控制在一定范围，从而减少或者延缓并发症发生，改善生活质量。传统降糖药物依旧是治疗T2DM的主要手段，因为这些药物经过长时间的研究，其疗效与安全性有一定的临床研究基础，得到了证实。新型降糖药物可能存在疗效更显著的优势，但缺乏大样本、长时间的随访研究，其安全性或许难以保障。近几年，国内外对T2DM发病机制了解更全面与深入，对其药物治疗也有了新的认识，为传统药物过渡到新靶点与新作用机制的药物上提供了条件。新靶点降糖药物为T2DM治疗提供了更多选择，但T2DM发病机制比较复杂，涉及的受体与酶较多，为此新药物的研究受到限制，比如作用范围狭窄、诱发的全身不良反应较多、降糖作用较弱等，这些问题都需要在以后的研究中不断解决。

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作者：于洪智