患者2次出现肝损伤病例范文

1临床资料

患者，男，46岁，发热11d(最高38．5℃)，伴畏寒、胸闷、气促，自行口服阿莫西林胶囊及奥司他韦片(具体剂量不详)，效果不佳，仍间断发热伴胸闷气喘不适，2020年1月31日门诊CT见双肺散在多发斑片状、磨玻璃样及马赛克样高密度影，考虑双侧感染，间质性肺炎。同日收入我院。患者既往无烟酒史，无基础肝病史，无合并其他疾病和药物过敏史;家属因疑似病毒肺炎(COVID-19)已住院治疗。入院体检:T38．8℃，P110次/min，R23次/min，BP128/75mmHg，血氧饱和度(SaO2)96%;双肺呼吸音粗，可闻及干啰音。实验室检查:降钙素原(PCT)0．52ng•ml－1，AT247U•－1，AST243U•－1，γ-谷氨酰转肽酶234U•－1，Alb40．6g•－1;超敏C反应蛋白(hs-CRP)24．03mg•－1，淋巴细胞计数0．22×109•－1。2月2日SaO294%，2月3日复查胸部CT示:感染范围有所增加;2月9日，病毒靶基因检测阳性(+)，病毒靶基因ORF1ab检测阳性(+)，确诊为COVID-19(普通型);肺部感染;肝功能不全。患者入院后给予抗菌、抗病毒及对症支持治疗，所用抗病毒药物包括磷酸奥司他韦颗粒75mg，po，bid(1月31日～2月16日)，帕拉米韦氯化钠注射液0．3g，ivd，qd(1月31日～2月4日);抗菌药物:盐酸莫西沙星氯化钠注射液0．4g，ivd，qd(1月31日～2月20日)，注射用哌拉西林/他唑巴坦钠2．5g，ivd，bid(1月31日～2月16日)。同时给予维生素E、维生素C、胸腺法新及静脉用丙种球蛋白等营养支持治疗。由于患者入院时转氨酶较高，2月2～20日加用异甘草酸镁降酶保肝。经积极治疗，患者情况逐步好转，2月4日开始不再发热，2月7日SaO2升高至97%，2月11日胸部CT示:双肺感染有所吸收，2月16日淋巴细胞计数回升至0．8×109•－1。患者无胸闷，仍有轻微干咳;AT31U•－1，AST18U•－1，除白蛋白35．9g•－1仍偏低以外，其余肝功能指标基本正常。2月16日，因此前使用的抗病毒药物均已停药，给予患者盐酸阿比多尔片(石药集团欧意药业有限公司，批号38620012)0．2g，po，tid抗病毒治疗，联合莫西沙星注射液0．4g，ivd，qd抗感染。2月24日患者连续两次(间隔48h以上)核酸检测阴性。2月26日胸部CT示:炎症减轻，呈吸收期改变;SaO299%，淋巴细胞计数0．8×109•－1。2月27日肝功能检查:AT202U•－1，AST169U•－1;2月28日复查，AT244U•－1，AST140U•－1。2月29日停用盐酸阿比多尔片，再次给予异甘草酸镁和甘草酸二铵肠溶胶囊护肝降酶治疗。3月1日，患者淋巴细胞计数为0．88×109•－1，转氨酶下降。3月3日，患者基本不咳嗽，胸部CT示病灶吸收明显，密度减淡。3月8日AT90U•－1，AST40U•－1。3月10日患者出院。

2讨论

2．1患者第1次肝损伤讨论

患者无基础肝病史，入院前曾自行口服阿莫西林及奥司他韦，入院时体检肝功能即存在损害，入院后患者继续用奥司他韦，但经护肝治疗，继续用奥司他韦的同时患者转氨酶逐渐降低，2月16日奥司他韦停药时转氨酶已降至正常。奥司他韦说明书有流感患者使用后转氨酶升高的不良反应，而阿莫西林则无此不良反应;但入院后奥司他韦继续用药伴随转氨酶降低，肝功能好转，故此次院前用药致肝损伤不存在时间上的因果关系，基本可排除关联性。根据RousselUclaf因果关系评估法(RU-CA)［1］，对阿莫西林和奥司他韦进行RUCA量表评分分别为2分和1分(1～2分为不太可能);因为COVID-19是一种新型疾病，RUCA评分量表第5项除外其他肝损伤原因中并没有将之列为排除疾病，评分时未对该项进行评分，记为0分。病毒受体为人血管紧张素转化酶2(ACE2)。肺泡2型细胞高表达ACE2。同时研究表明，ACE2在胆管上皮细胞中特异性表达，在肝细胞中ACE2亦有表达，但平均表达水平要比胆管上皮细胞低20倍［2～4］。本例患者1月31日入院时肝功能检查值偏高，反映肝细胞和胆管损伤的标记物均在正常上限的3～5倍。患者1月31日入院时Alb40．6g•－1正常，后逐渐降低，2月8日Alb降至27．8g•－1为最低点，此后逐渐升高，3月4日恢复正常为40．2g•－1。Alb只能在肝脏合成，可反映肝功能水平;同时其半衰期为15～19d，其降低值常出现在肝损伤后1周。本例患者Alb最低值的出现时间与肝损伤病程和Alb半衰期是相吻合的。多篇文献报道COVID-19患者普遍存在肝损伤，发生率为14．8%～53%［2～6］。孙大伟等［3］总结COVID-19相关肝损伤的原因主要有:药物损伤学说。全身炎症反应学说:严重急性呼吸道综合征(severeacuterespiratorysyndrome，SARS)伴肝损伤患者的炎症因子(白细胞介素、肿瘤坏死因子-α及内毒素等)水平较肝功能正常患者明显增高，推断全身炎症反应综合征(SIRS)是SARS患者发生肝功能损害的危险因素。病毒直接损伤学说:关贵文等［4］的研究显示，病毒的细胞受体ACE2仅在胆管上皮细胞表达，在肝细胞中表达极低。Chai等［7］对肝移植过程中正常人体供肝组织标本的研究结果显示，病毒可导致胆管上皮细胞功能损伤。缺血再灌注损伤学说:胡利琳等［5］分析COVID-19患者继发ARDS、SIRS以及ODS等并发症，引起缺血、休克，使肝脏发生缺血再灌注损伤。本例患者为COVID-19普通型，限于条件未检测上述有关炎症指标，因此尚不清楚患者第1次肝损伤是否与全身炎症反应有关。患者第1次肝损伤时反映胆管损伤的几个指标均在正常上限3倍以上;但同时反映肝细胞损伤的几个指标也有升高。且患者未出现严重并发症。综合文献分析与本例患者的病程与用药情况，考虑患者第1次肝损伤主要为疾病本身所致，基本可排除药物因素。

2．2患者第2次肝功能损害讨论

2月16日患者开始服用盐酸阿比多尔片，用药11d后肝生化指标升高至正常值3倍以上，2月29日停药，停药8d后转氨酶有明显降低。根据药物性肝损伤诊治指南［8］，采用RUCA量表［1］对阿比多尔与肝损伤的因果关系进行综合评估，评分为9分;判断药物性肝损伤极有可能与盐酸阿比多尔有关。同时计算R值=8．36，标明该患者肝损伤为肝细胞损伤型(AT≥3U，且R≥5)。药物性肝损伤(DII)一般出现在用药5～90d，若停药后8d内肝生化指标下降超过50%则高度提示。本例患者服用盐酸阿比多尔片11d后检测肝生化指标异常，停药8d后相关指标下降超过60%;盐酸阿比多尔片说明书记载致转氨酶升高的不良反应。停药后未再次使用盐酸阿比多尔激发。患者合并使用的可能致肝损伤的其他药物，如帕拉米韦、莫西沙星、哌拉西林/他唑巴坦等，但上述药物的使用过程都伴随着第一次肝功能的好转，且除莫西沙星外其他药物均在2月16日之前停用。采用RUCA量表［1］对帕拉米韦、莫西沙星、哌拉西林/他唑巴坦进行评分，均为5分;提示可能有关。此外，疾病本身虽也可能造成肝损伤，但患者发生第2次肝损伤时病情已好转，处于恢复期，之后也未进展，基本可排除疾病本身原因。综上所述，患者第2次出现肝损伤很可能为盐酸阿比多尔片所致，但尚不能排除帕拉米韦、莫西沙星和哌拉西林/他唑巴坦的可能。盐酸阿比多尔片为抗病毒药，主要用于预防和治疗流行性感冒，通过抑制病毒脂膜与宿主细胞的融合而阻断病毒复制，同时还有干扰素诱导和免疫调节作用。在此次COVID-19疫情初期，多版专家指南均推荐使用该药，所以该药使用较为多见。盐酸阿比多尔片不良反应发生率约6．2%，主要表现为恶心、腹泻、头晕和血清转氨酶升高。阿比多尔主要经肝代谢，CYP3A4为主要代谢活性酶［9］。有文献对比洛匹那韦/利托那韦及阿比多尔治疗COVID-19的疗效和安全性，4组患者中阿比多尔组肝功能异常发生率为11．1%［10］。但检索文献未见阿比多尔致肝损伤机制的分析，有待进一步研究。

2．3小结

本例患者病程中2次出现肝损伤，分析第1次主要为疾病本身所致，但限于条件，尚不清楚是由于炎症反应还是病毒直接损伤所致，亦或两者均有;第2次则很可能主要为药物所致。第1次肝损害发生在疾病初期，分析与所用药物相关性不大;第2次肝损伤是在初次肝损伤经治疗好转，各项肝功能指标已基本正常之后发生，患者COVID-19病情好转处于稳定吸收期，各项相关指标也基本正常，之后也未出现反复，分析此次肝损伤与疾病本身关系不大，主要由盐酸阿比多尔所致，但不能排除合并用药的可能。2次肝损伤时间间隔约30d，表现都比较明确而且典型。此前有COVID-19患者肝损伤的报道与分析［6，11］，但同一病例前后两次出现肝损伤且分别由疾病本身和药物所致，尚未见文献报道。COVID-19相关肝损伤比较普遍，发生机制既与疾病本身相关，也与所用药物多具有肝毒性有关，因此临床应特别关注。有文献报道肝损伤与疾病严重程度相关，男性患者、危重症患者、肝脏CT低密度值和肝损伤药物均是危险因素［9］。因此，对重症患者，尽量少用、不合并使用有肝损伤的药物，必须使用时，应严密监测患者的肝功能。

作者:余国庆 刘敏 单位:鄂州市中心医院