冷冻干燥过程监控技术研究范文

1基于卡尔曼滤波算法的监测系统

Velardi等[10]提出将扩展卡尔曼滤波算法（extendedkalmanfilter，EKF）用于冻干过程的优化，并开发了相应的软传感器。Bosca和Fissore[11]开发了卡尔曼滤波型监测器，提出的测量模型能够测量出一次干燥过程中产品的温度变化、隔板与样品之间的总传热系数以及水蒸气流过冻干层的传质阻力。对具有不同干燥层厚度的样品进行测试，都得到了准确的结果，并在中试冻干机上对理论结果进行了试验验证。该方法的缺点是采用热电偶测量温度，不利于药品冻干过程的热质传递和无菌化处理[12]。Bosca等[13]提出了智能软传感器（SmartSoft-Sensor，S3）新测量工具，工作原理如图3所示。该系统包含基于卡尔曼滤波算法的监测器（Observer）和数学模型（Model），用于监测整个一次干燥过程。由于升华干燥后期，部分小瓶内的冰已经升华完毕导致整个升华界面面积的减小，与升华干燥的前期存在差异，故S3系统分别用Observer和Model来监测升华干燥的前期和后期。样品底部温度TB用热电偶测量，根据隔板与样品间的总传热系数Kv初始估计值和TB通过Observer计算得到Kv和升华界面温度Ti，进而得出冻干层厚度Ld、升华通量Jw、冻干层的蒸汽流通阻力Rp；在升华干燥后期，将求得的Kv和Rp用于Model求出Ti和Ld。并采用含有不同辅料[蔗糖，聚乙烯吡咯烷酮（PVP）]的水溶液在不同操作条件下进行试验验证该系统的准确性，结果表明该软件能够实现模型参数和产品特性的快速估算，不需要较贵的硬件或耗时的分析；通过实验证明了使用该软件能在保证产品质量的条件下，显著缩短干燥时间。Bosca等[14]将该方法用于计算干燥层蒸汽流动阻力，进而在脱机状态下计算出给定条件下产品的干燥时间及温度，从而实现冻干过程的最优化。若采用控制成核的方法（这样一来，插有热电偶测温的小瓶内样品和其他未使用热电偶测温的小瓶内水分扩散动态是相同的），同时采用无线传感器来测量样品温度，该系统也可用于符合药品生产管理规范（GMP标准）的工业生产规模的冻干机。1.3露点法判断一次干燥结束点将露点仪用于确定升华干燥结束点的原理是通过冻干过程中干燥室内露点的变化反映出水蒸气分压力（水蒸气含量）的变化，而干燥室内水蒸气含量的增加来自于冻干样品中水蒸气的不断逸出，由此可判断干燥进程。张今等[15]研究了用露点法监测冻干过程物料的水分迁移，实验检验了露点法在监测整批样品冻干过程的灵敏性，结果表明：即使在小瓶内药液填充量不均一或溶液高度很小的情况下露点法仍有足够的灵敏度，可以清楚地指示一次升华干燥的终点。说明露点法是一种可靠的监测一次升华结束点的方法。露点法测量要用到露点仪，露点仪应用于冻干过程的缺点在于它不能用蒸汽杀菌，然而可以用过滤器和阀件将露点仪与蒸汽隔离进行消毒，在蒸汽消毒的时候将阀关闭，便可用于实验室和生产型冻干机[16]。1.4模型预测控制法（MPC）Daraoui等[17]提出了将模型预测控制法（modelpredictivecontrol，MPC）应用于冻干工艺过程优化，并用MATLAB开发了控制软件MPC@CB。该软件是基于改进的Levenberg-Marquardt算法的控制软件，可以控制开环或闭环的连续过程，并找到最佳约束条件[17-18]。Pisano等[19]对MPC的研究进行了分析，指出其不足是控制变量只有热流体的温度，冻干室压力不变；并研究了同时控制隔板温度和干燥室压力来缩短药品一次干燥时间，提出了可应用于冻干机的控制方法。

2其他主要模型与监控方法

近年来，在冻干监控方面也出现了许多新方法，并且在冻干应用上都有所突破。Smith等[20]采用阻抗谱方法监测冷冻干燥过程。这是一种微创的新型过程分析技术：采用平面电极安装到冻干样品的西林瓶外壁，并连接到高阻抗分析仪，将玻璃瓶壁与产品界面的复合阻抗产生的伪弛豫过程记录下来，所测结果与样品温度和冰升华程度强烈耦合，可由此来测量冻干样品干燥速率和一次干燥结束点。该方法与热电偶测量相比的明显优势在于它不仅能用于检测一次干燥结束点，同时可以测量干燥速率；提出的阻抗测量系统可作为过程控制系统的组成部分，对干燥速率、搁板温度和冻干结束点进行监测。Dragoi等[21]提出了基于自适应差分进化算法与反向传播算法相结合的“黑箱”模型新方法，用于神经网络模型的结构和参数同时优化。在已知隔板加热温度和冻干室压力条件下，可在脱机状况下算出产品温度和剩余冰的含量随时间的变化，从而得出产品温度和升华干燥结束时间；而且，“黑箱”模型可以用来监控冻干过程，将测得的产品温度作为神经网络的输入变量来实现产品状态（温度和剩余冰含量）的实时测量。这为冻干设计和优化提供了一个有价值的工具。近红外光谱技术（nearinfraredspectroscopy，NIR）可以用来监测冻干过程的物理化学变化，在冻干过程优化和控制方面富有前景。Beer等[22]将NIR与和拉曼光谱仪（Ramanspectroscopy）相结合用于冻干过程的监控，结果表明在实验条件下，该方法可以有效监测冻干过程参数，并可用于冻干过程的最优化。Rosas等[23]将NIR用于多组分药物制剂的冻干在线监测，结果表明，在低温环境下利用近红外光谱技术实现在线监控是可行的。

3结语

为了能在确保生物药品冷冻干燥质量的同时缩短冻干时间，提高冻干效率，真空冷冻干燥过程监控技术一直是研究热点，相关研究成果不断发表，并且已经开发了部分有效的监控软件。随着国内冻干事业的发展，冻干过程监控技术也逐渐得到重视，研究的重点由冻干数学模型[24]逐步转向冻干过程监控技术。基于DPE模型的方法能够有效地计算产品温度、升华界面位置和传递系数，是冻干监测的主要方法[7]。与多数基于PRT的测量方法能够计算出系统状态的平均值相比，EKF技术得到的是单一小瓶的状态值，可通过同时监测不同位置多个小瓶来减小产品不均一问题；将EKF与DPE方法结合可使计算更快地收敛于精确解，从而显著改善监测软件的性能，也可通过该方法将收集到的信号实时传送到冻干机外的数据收集系统，实现对冻干小瓶温度的非接触测量，适用于配备了自动装卸载系统的大型工业化冻干机[10]。露点仪应用于冻干过程监测灵敏度高且不对冻干过程造成影响，并可以监测一次和二次干燥的结束点[16]。MPC法可实现对小规模或工业规模冻干机的控制[19]，是富有前景的控制方法。在对真空冷冻干燥监控技术研究不断完善的同时，对冻干工艺过程模拟研究不断深入：在一维模型的基础上，考虑瓶壁辐射及热量平衡[25]、压力升测试的中隔阀关闭时间、惰性气体的导热等多因素，建立二维、三维冻干模型以更加精确地监测药品冻干过程参数，在此基础上研究冻干过程的实时最优控制策略是当前研究的热点。总之，对于冻干过程的监测与控制，在方法的完善及发展和实际应用方面还有待继续探索。

作者：李俊奇 李保国 单位：上海理工大学能源与动力工程学院