儿童AML医治进展范文

儿童急性髓系白血病（acutemyeloidleukemia，AML）是一组临床及生物学特性均具异质性的恶性疾病，占儿童白血病的15％～20％，可为原发性疾病，亦可继发于骨髓异常增生或既往化疗。经过近40年的发展，儿童AML的生存率已得到显著提高。国际大型协作研究结果显示，AML诱导化疗总体完全缓解率（CR）可达85％～90％，而5年总生存率（OS）亦从40％上升至60％～75％不等[1]。对患者预后及危险度分组更准确的认知、新型化疗药物的出现、化疗方案的优化及造血干细胞移植的进展，都为AML患儿生存率的增长做出了重要贡献。但另一方面，AML长期治疗仍面临着高复发率、治疗相关死亡风险及化疗相关不良反应等多重挑战。本文将就AML预后因素、化疗药物进展、化疗方案优化及造血干细胞移植等方面的研究进展作一综述。

1预后因素

1．1临床特征

患者自身特征与预后相关。年龄可作为儿童AML的独立预测因素，发病年龄＞10岁的AML患儿预后差[2]。国内研究认为，诊断时患儿年龄≤1岁提示预后不良，发病年龄介于1～10岁之间预后较好[3]。儿童肿瘤工作组（CCG）的研究显示，白种人较非白种人可能有较高的生存率[4]。唐氏综合征AML患儿通常预后较好。体质量＜P10或＞P95的AML患儿则预后相对不良[5]。初诊时高白细胞数与生存率呈负相关。法、美、英3国协作组（FAB）分型与预后的关系呈多样化，急性早幼粒细胞白血病（M3）应用全反式维甲酸联合化疗后预后良好，M0或最少分化亚型患者转归极差[6]。

1．2细胞遗传学和分子学特征

染色体核型及基因异常也是AML最重要的预后因素，可见于70％～85％的AML患儿。提示预后不良的常见染色体核型异常包括t（1；22）、t（9；22）、t（6；9）、t（7；12）、inv（3）、－5或del（5q）、－7；预后中等或相对不良的核型异常包括正常核型、t（8；16）、t（16；21）、t（11q23）、del（7q）、del（9q）和＋8；预后良好的核型异常则包括t（8；21）、t（15；17）和inv（16）等[7]。15％～30％遗传学异常的患儿可表现为正常核型，但可能伴有异常基因突变。已证实的提示预后良好的异常基因包括CEPBA突变及NPM1突变；提示预后不良的异常基因则包括FLT3-ITD突变、MLL部分重复、BAALC过表达、ERG过表达与MN1过表达等[8]。多数报道认为，WT1突变提示预后不良，但Ho等[9]近期研究显示，WT1并无独立的预后意义。最新研究还证实VEGFCmRNA高表达提示长期预后不良[10]；VLA-4高表达则与较好的临床转归相关，是复发与否的独立预测指标[11]。

1．3最新WHO分类及危险度分组

FAB制定的急性白血病分型诊断标准将AML划分为M0～M7共8型，但近年来随着分子生物学的研究进展，国际上逐渐建议采用形态学、免疫学、细胞遗传学和分子遗传学结合的MICM分型。因此，2008年世界卫生组织（WHO）依上述因素对AML做了如表1所示分类[12]。此外，为便于化疗策略的制定，2010年美国国家综合癌症网（NCCN）根据前文所述细胞遗传学特征对AML患者危险度分组亦进行了相应更新（表2）。

1．4治疗反应

第1疗程诱导化疗后骨髓对治疗的反应也可预测转归，儿童肿瘤协作组（COG）与英国研究委员会（MRC）均认为，第1疗程结束时骨髓幼稚细胞≥15％为高危标准，未达CR（幼稚细胞＜5％）者预后不良[5，13]。微小残留病（MRD）也是AML预后重要的独立预测因素。MRD可通过荧光原位杂交法（FISH）、多聚酶链反应技术（PCR）和多参数流式细胞计数（MFC）等方式进行监测。Velden等[14]对94例AML患儿的MRD进行MFC监测后证实，第1疗程后的MRD水平可有力预测预后，MDR阴性（MRD＜0．1％）患儿3年无复发生存率为85％±8％；MRD弱阳性（0．1％≤MRD＜0．5％）患儿为64％±10％；而MRD强阳性（MRD≥0．5％）患儿仅为14％±9％（P＜0．001），提示监测MRD对判断预后及指导个体化治疗非常必要。

2化疗药物进展

2．1细胞毒药物

1960年代，阿糖胞苷（Ara-C）和蒽环类药物引入AML治疗，开启了细胞毒药物在AML治疗中的应用。目前常用的细胞毒化学药物有核苷类似物、蒽环类药物、左旋门冬酰氨酶、拓扑异构酶抑制剂、多药耐药逆转剂（环孢素）和鬼臼毒素类药物（VP-16、VM26）等。上世纪70年代我国学者提取高三尖杉（HHT）并将其应用于AML的治疗，与Ara-C联合后CR率可达60％～88％[15]。相较于蒽环类药物，HHT的优点在于相关的髓内外毒性如骨髓抑制等较为温和，心脏累积毒性较蒽环类药物弱。

2．2诱导分化药物

1986年我国王振义教授等率先以全反式维甲酸（ATRA）治疗APL获得成功。三氧化二砷可诱导85％的成人难治性APL达到CR。Fox等[16]对13例难治性APL患儿以单药三氧化二砷，0．15mg／（kg•d），5d／周，20次／周期，静滴治疗后显示，患儿的CR率（85％）与成人类似。此外，大剂量甲基泼尼松龙或泼尼松也可诱导动物模型和人体早幼粒白血病细胞分化为巨噬细胞及粒细胞。

2．3靶向治疗药物

现有的靶向药物治疗包括靶向免疫治疗、激酶及其他信号分子抑制剂、去甲基化药物及组蛋白去乙酰化酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂等[17]。吉妥珠单抗奥唑米星即为一类典型的重组人源化CD33单克隆抗体，与刺孢霉素共轭组成，其用于成人及儿童复发性或原发难治性AML的治疗反应率可达30％～35％[18]。

3化疗方案的优化

3．1化疗药物的联合

3．1．1诱导化疗目前绝大多数诱导化疗的基础均为Ara-C与柔红霉素（DNR）的“7-3”DA方案，其中包含7～10d，100mg／（m2•q12h）的Ara-C及3d，45mg／（m2•d）的DNR，约60％～70％的初诊患者可在该方案治疗下达到CR。多数国际大型协作组在此基础上对化疗方案进行了改良，POG研究方案中加入硫鸟嘌呤（6-TG）；CCG的DCTER方案中加用6-TG、VP-16和地塞米松；MRC和BFM的临床试验以VP-16代替6-TG；MRC12方案采用米托蒽醌（MIT）替代DNR；BFM93则用去甲氧基柔红霉素替代DNR。各大型协作组方案的疗效如表3所示[1]。国内采用MRC协作组方案获得了较好疗效，CR率达91．2％，5年OS率及无事件生存率（EFS）分别为64％和53％[19]。

3．1．2缓解后化疗Ara-C是缓解后化疗方案的中心药物，在其基础上可与6-TG、地塞米松、依托泊苷、长春新碱、5－氮杂胞苷、环磷酰胺、米托蒽醌和门冬酰胺酶等不同药物组合。BFM-93方案巩固治疗应用含有Ara-C和MIT组成的HAM方案，使高危AML的5年EFS率达到42％±3％。国内最新研究在DA方案诱导巩固后应用含9d，3．5mg／（m2•d）HHT的方案治疗6～8个疗程，诱导治疗2疗程后可获得81．9％的CR率，5年EFS率达52．75％[20]。

3．1．3复发后化疗儿童AML复发的治疗难度极大，长期生存率仅20％～30％，最佳治疗方案尚不明确，但普遍认为复发时应谨慎使用蒽环类药物以避免其累积心脏毒性。国际多个联合开展的一项Ⅲ期研究报道，脂质体柔红霉素联合FLAG方案治疗儿童AML复发可使81％的患儿早期达到极佳疗效（单用FLAG方案组仅69％，P＝0．009），再次缓解率达62％，4年OS率达35％[21]。

3．2化疗强度与时间

大剂量及长时间的强烈化疗可能改善患儿预后。CALGB试验证实“7-3”DA诱导方案缓解率优于“5-2”方案；MRCAML9试验显示，“10-3”DA方案可获得较高CR率；CCG亦提出“时间强化”概念，证实缩短最初两次诱导化疗间期可明显改善长期生存率。MRCAML10试验进一步证实，在10dAra-C的基础上加用VP-16或6-TG治疗1～2个周期后缓解率约为85％，治疗4周期缓解率则可高达92％。“时间强化”治疗可获得较高缓解率，但治疗相关死亡风险也相应增加[22]，因此需依据患者情况行个体化决策。药物累积毒性也是化疗强度调整需关注的问题。国际上主要研究协作组对蒽环类药物（180～600mg／m2）、Ara-C（3．8～61．3g／m2）和依托泊苷（400～2250mg／m2）的累积用量给予了报道。多数研究组的结果表明，蒽环类药物累积用量超过375mg／m2不能进一步改善疗效，反而会增加心脏毒性；但另一方面，诱导期蒽环类药物用量过少或强度不大时EFS更低。

4造血干细胞移植

多数报告指出自体造血干细胞移植不能改善AML预后，且第1次CR（CR1）时行自体干细胞移植后复发的患者对后续替代化疗药物反应极差。然而，某些特定预后不良的亚组，如不伴唐氏综合征、且无条件行亲缘相合异体移植的M7患者，可从CR1自体移植中受益[23]。异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是诱导后重要的巩固疗法，复发率要低于单用化疗药物行巩固治疗，然而这种优势往往被过高的治疗相关死亡率和毒性反应所抵消[24]。allo-HSCT在中高危组患儿中优势较明显，Horan等[25]对CCG，POG和MRC等10项研究的荟萃分析显示，标危患儿异体干细胞移植的无进展生存率（DFS）和OS率显著提高；Koh等[26]也证实高危AML患儿经allo-HSCT治疗后预后较好，3年OS率和EFS率分别可达77％和70％。因此，研究者认为低风险组，如具有良好的细胞遗传学改变的患儿不应该在CR1时行HSCT。以BFM、英国MRC为代表的欧洲部分协作组也建议，中危及高危组AML在CR1进行HSCT，低危患儿仅在CR2时进行[5]。

5结语

随着更准确的危险度分组、新型化疗药物的开发、化疗方案的优化及造血干细胞移植的进展，儿童AML的生存率得到显著提高。染色体核型与基因异常成为预后分组的主要标准之一，而MRD也将逐渐成为指导预后及个体化治疗的重要监测因子。如何实现最优化治疗仍有待探讨，最大可能平衡药物疗效与不良反应、选择最佳时机有效联合化疗与HSCT，将是未来研究的重点与难点所在。