特比萘芬治疗甲真菌病的评价范文

《医学研究生学报》2014年第六期

1资料与方法

1．1纳入与排除标准

1．1．1研究设计①所有相关的RCT;②交替使用每周中某一日期进行分配隐藏或使用其他不可靠随机方法的某些半随机对照试验(Quasi-RCT)被排除;③随机后因各种原因导致处理组间“平衡”被破坏，且可能对结果产生较大影响的研究被排除;④某些随机试验文中提示每组人群间的人口统计学特征相似或者未提示明显不可靠的随机方法，研究也被纳入;⑤某些双盲试验且提示可能是随机的临床研究，如果每组人群的基本特征相似则该研究也被纳入;⑥随机交叉试验中交叉前的数据符合纳入标准，交叉后的研究数据因为处理措施间的不稳定问题和可能的残留效应而被排除［6］;⑦组群随机试验(Cluster-randomizedtrial)符合纳入标准，参照文献［7］计算Designeffect，如果研究中未报道组内相关系数，则设定其为0．1［8］;⑧存在多个干预臂的研究，提取相关干预措施的数据，如果多个干预措施均符合标准，则通过合并相关的干预臂来组成单一的对比分析，以避免重复输入“共有”干预臂的数据而产生分析单位错误。

1．1．2研究对象入选标准:入组人群年龄大部分在18岁以上;临床诊断甲真菌病并经真菌培养和显微镜下KOH试验检测明确诊断。排除标准:系统性真菌感染;随机前6个月内曾服用特比萘芬片或3个月内曾使用特比萘芬膏剂;6周内曾使用其他的系统性抗真菌药物或4周内使用局部抗真菌治疗;存在使用抗真菌药物的禁忌证。

1．1．3干预措施①试验组为不包括安慰剂形式的特比萘芬治疗方案，包括特比萘芬单药治疗方案，如冲击疗法，或者特比萘芬联合其他系统性抗真菌药物、局部抗真菌药物或其他形式的治疗方案;②对照组为标准的2～4个月持续治疗方案(250mg/d)，或经过改良的持续治疗方案，如果对照组在标准治疗方案的基础上联合使用和试验组完全相同的治疗方案，如均联合使用某种局部治疗药物，则研究也可被纳入。

1．1．4结局指标真菌学治愈(镜检和培养为阴性):短期(10～14周)、中期(22～26周)、长期(46周)，如研究报道的观察日期与本文观察日期差距在2周内也认为符合标准或者按照研究自定义的时间区段;不良事件:所有的不良事件、与用药相关的不良事件、严重不良事件、与用药相关的严重不良事件以及按照系统分类的不良事件。

1．2检索策略以onychomycosis为主题词，并联合使用自由词检索Pubmed、Cochrane图书馆、EM-base数据库中所有相关的RCTs。以甲真菌病和特比萘芬为关键词检索中文期刊全文数据库(CNKI)、中国生物医学文摘数据库(CBMdisc)和万方数据库中的RCT研究。根据发表研究的参考文献再次手工检索。另外，我们也Email联系该领域内专家，获取更多的研究信息以防遗漏文献。检索时间段截止为2013年3月。

1．3数据提取由2名作者相互独立进行数据提取，内容包括:样本的入选标准、样本量和随机分配的方法及过程、研究对象的基本资料、治疗方案的实施策略、相关的结局指标和不良事件等。如提取的数据存在不一致或有疑义，则通过第3名作者共同协商讨论解决，部分数据通过和原文通讯作者联系或者通过发表研究中相关图表取得。

1．4数据处理和可信性分析①所有的数据均按照意向性分析(intention-to-treat)原则进行分析，在评价真菌学治愈时，假定缺失数据中100%的患者有“不好”的结局，即未被治愈;在评价所有的不良事件、与用药相关的不良事件时，假定缺失数据中有20%的患者有“不好”的结局，即缺失数据中20%的患者被认为发生了不良事件或与用药相关的不良事件;在评价严重不良事件、与用药相关的严重不良事件时，假定缺失数据中有0%的患者有“不好”的结局。②由于脱落数据在一定程度上反映了RCTs的可信性，我们假定如果有≥40%的患者在研究中脱落，则该项研究的数据不可信［9］，也即不被纳入Meta分析。末次观测值结转(lastobservationcarryfor-ward，LOCF)这种方法经常被用来对脱落和失访对象的数据进行估计，但这种方法给研究的可信性带来了某种程度上的不确定性，如果被纳入的研究提及LOCF处理缺失数据，则在文中提及。

1．5统计学分析利用Cochrane协作网提供的RevMan5．1统计软件做Meta分析。首先通过卡方检验确定各个研究间是否存在异质性，若P＞0．1，I2＜50%可认为多个研究间无明显异质性，选用固定效应模型和Mantel-Haenszel方法进行Meta分析;如P≤0．1或I2≥50%，则做敏感性分析，去除引起异质性的研究，如经分析后仍有异质性，则选用随机效应模型进行分析。本文中的结局指标为二分变量数据，均采用相对危险度(relativerisk，RR)为效应指标。统计检验方法为Z检验，P≤0．05为差异有统计学意义。

1．6偏倚分析所有纳入文献的偏倚评价按照Cochrane图书馆推荐的“偏倚风险评估”工具，评价的项目包括:①随机分配方法;②分配方案隐藏;③对研究对象、治疗方案实施者、研究结果测量者采用盲法;④结果数据的完整性;⑤选择性报告研究结果;⑥其他偏倚来源。每个偏倚项目均按照Co-chranehandbook的标准来评价，每个偏倚项目包括3个水平:不清楚、低度偏倚和高度偏倚。

2结果

2．1纳入研究的一般情况初步检出相关文献421篇。去除重复发表的文献188篇，经阅读文题、摘要、正文，再排除不相关、文章类型不符、明显不合纳入要求、无法获得全文的文献共计213篇。最终经筛选纳入20篇RCT［10－29］，基本情况见表1。

2．2各种治疗方案对比

2．2．1冲击治疗方案对比持续治疗方案共纳入3个RCT［10，22－23］评价真菌学治愈。亚组分析提示，冲击治疗方案对比持续治疗方案在短期和中期真菌学治愈差异无统计学意义(P＞0．05)，而在长期真菌学治愈上差异有统计学意义(Z=2．45，P=0．01，RR=0．81［0．69，0．96］)，提示虽在短期内冲击治疗方案在真菌学治愈方面有优于持续治疗的趋势，但从长期真菌学治愈来看仍然是持续治疗方案优于冲击治疗方案。见图1。共纳入3个RCT［10，22－23］评价不良事件，Meta分析显示，冲击治疗方案对比持续治疗方案在所有不良事件、药物相关的不良事件、严重不良事件发生方面差异无统计学意义(P＞0．05)，另外，按照不良反应的种类来分析，2种方案在胃肠道不良反应、神经系统相关不良反应、皮肤损害发生方面相比差异均无统计学意义(P＞0．05)，提示2种治疗方案在安全性方面无明显差异。

2．2．2持续治疗联合局部治疗方案对比持续治疗方案共纳入7个RCT［11－13，16，27－29］评价真菌学治愈，其中Baran等［12］使用了LOCF处理缺失数据。亚组分析提示，持续治疗联合局部治疗在短期和中期真菌学治愈方面与单独持续治疗方案相比无统计学意义(P＞0．05)，在图2中可看出倾向于联合治疗方案的趋势。在长期真菌学治愈方面，联合治疗方案对比持续治疗方案差异有统计学意义［Z=2．80，P=0．005，RR=1．19(1．05，1．35)］，且亚组异质性检验示P=0．74，I2=0，说明研究间同质性较好，可见持续联合局部治疗方案在长期真菌学治愈方面较单独持续方案有明显优势。共纳入5个RCT［12－13，16，28－29］评价不良事件，Meta分析提示联合治疗方案与单独持续治疗方案相比，在所有不良事件、用药相关的不良事件、严重不良事件、用药相关的严重不良事件方面差异均无统计学意义(P＞0．05)。另外，根据不良反应的种类来分析，2种方案在肝功能损害和皮肤损害方面差异无统计学意义(P＞0．05)，在胃肠道反应方面，联合治疗组较单独持续治疗组较低(Z=2．13，P=0．03)，这可能与2个研究中联合治疗组特比萘芬用量均较单独治疗组降低有关。

2．2．3持续治疗＞3月方案对比标准治疗方案共纳入4个RCT［14－15，24，26］评价真菌学治愈，其中Evans等［24］使用了LOCF处理缺失数据，亚组异质性检验提示P值＞0．1，I2＜50%，研究间同质性较好。Meta分析提示，持续治疗＞3月方案治疗后长期真菌学治愈与标准治疗方案相比差异有统计学意义(Z=2．25，P=0．02，RR=1．12［1．02，1．24］)，但短期和中期真菌学治愈2种方案对比差异无统计学意义(P＞0．05)，见图3。共纳入3个RCT［15，24，26］评价不良事件，2种方案在所有的不良事件和用药相关的不良事件方面对比差异无统计学意义(P＞0．05)。另外，按照不良反应种类来分析，2种方案在胃肠道反应、上呼吸道感染、头痛、背痛、鼻炎、皮肤损害方面对比差异无统计学意义(P＞0．05)，提示2种治疗方案在安全性方面无明显差异。

2．2．4持续治疗＜3月方案对比标准治疗方案共纳入1个RCT［25］评价真菌学治愈，其中Tausch等［25］使用了LOCF处理缺失数据。Meta分析提示持续治疗＜3月方案治疗后短期、中期、长期真菌学治愈与标准方案相比差异均无统计学意义(P＞0．05)，但均倾向于标准治疗方案相对较好。共纳入1个RCT［25］评价不良事件，在用药相关的不良事件发生方面，2种方案相比差异无统计学意义(P＞0．05)。由于持续治疗＜3月方案在有效性和安全性方面并未显示出优势，该方案目前已基本淘汰。

2．2．5特比萘芬联合伊曲康唑(COMBO)对比持续治疗方案共纳入1个RCT［17］评价真菌学治愈。Meta分析提示，COMBO治疗方案治疗后长期真菌学治愈与标准持续治疗方案相比差异有统计学意义［P=0．05，RR=0．68(0．46，1．01)］，说明特比萘芬联合伊曲康唑并未显示出在真菌学治愈方面的优势，虽然该RCT样本量较小(n=91)，但已明确观察到持续治疗方案的优势，这可能是后续没有其他RCT继续对COMBO方案进行研究的原因。无RCT报道2种方案在不良事件方面的差异。

2．2．6TOT方案对比持续治疗方案共有2个RCT［18－19］评价真菌学治愈，其中Gupta等［18］使用了LOCF处理缺失数据。Meta分析提示，TOT方案在长期真菌学治愈方面与标准持续治疗方案相比差异无统计学意义(P﹥0．05)。共纳入1个RCT［19］评价不良事件，在所有不良事件发生方面，2种方案对比差异无统计学意义(P﹥0．05)。值得注意的是，该组对比的2个研究均来自同一研究小组。

2．2．7持续治疗方案联合清创术对比持续治疗方案共纳入1个RCT［20］。Meta分析提示，持续治疗方案联合清创术治疗在长期真菌学治愈与标准持续治疗方案对比差异无统计学意义［Z=1．64，P=0．10，RR=1．12(0．98，1．28)］，但不可忽视的是，该研究已显示出联合治疗方案潜在的优越性，特别是该研究所选择的是中-重度甲真菌病患者，这提示在中-重度甲真菌病患者可以考虑在持续治疗方案的基础上联合清创术治疗。共纳入1个RCT［20］评价不良事件，2种方案在严重不良事件和用药相关的严重不良事件方面相比差异无统计学意义(P﹥0．05)。

2．2．8间歇给药方案对比持续治疗方案共纳入1个RCT［21］，Sigurgeirsson等［21］使用了LOCF处理缺失数据。Meta分析提示，间歇给药方案在长期真菌学治愈方面与标准持续治疗方案相比差异有统计学意义［Z=3．84，P=0．0001，RR=0．81(0．73，0．90)］，该研究样本量较大(n=2005)、结果可信，提示持续治疗方案显著优于间歇给药方案。纳入1个RCT［21］评价不良事件，持续治疗方案组所有不良事件的发生率显著高于间歇给药方案［Z=2．12，P=0．03，RR=0．81(0．67，0．98)］。另外，按照不良反应的种类来分析，2种方案在胃肠道反应、头痛、肝功能损害方面相比差异无统计学意义(P＞0．05)，但在味觉障碍方面，间歇给药组发生低于持续治疗组［Z=1．96，P=0．05，RR=0．44(0．19，1．00)］。2．3偏倚分析所有纳入研究的偏倚分析情况见图4。①随机分配方法方面，3个RCT为低度偏倚，其余均未提供详细信息;②分配方案隐藏方面，4个RCT为低度偏倚，2个为高度偏倚，其余均未提供详细信息;③对研究对象、治疗方案实施者采用盲法方面，12个RCT为低度偏倚，6个RCT为高度偏倚，2个RCT未提供详细信息;④研究结果测量者采用盲法方面，8个RCT为低度偏倚，12个未提供详细信息;⑤结果数据的完整性方面，14个RCT为低度偏倚，1个RCT为高度偏倚，5个RCT未提供详细信息;⑥选择性报告研究结果方面，2个RCT为低度偏倚，3个RCT为高度偏倚，15个RCT未提供详细信息;⑦其他偏倚方面，4个RCT接受药物生产厂商赞助被评价为高度偏倚，其余未提供详细信息。总之，纳入20个RCT研究的偏倚在对研究对象、治疗方案实施者、研究结果测量者采用盲法和结果数据的完整性方面为低，出现高偏倚的方面主要集中在分配方案隐藏、盲法、数据完整性、选择性报告研究结果和其他偏倚来源方面。见图4。

3讨论

3．1特比萘芬治疗甲真菌病的治疗方案和效果甲真菌病的致病菌包括皮肤癣菌、酵母菌和霉菌等［30］，特比萘芬是治疗甲真菌病的有效药物之一，由于其在甲板中长时间维持杀菌浓度的药理学特点，也为了降低治疗成本和不良反应发生率，科学家们设计研究了不同于标准持续治疗的实施方案，并取得了部分可喜的结果。因此，及时将最新的研究结果进行分析、整理甚为重要。本文通过Meta分析对比了标准治疗方案与其他治疗方案的有效性和安全性，结果有一定的指导意义。例如，冲击治疗方案、间歇给药和COMBO方案在长期真菌学治愈方面亚于标准方案，以及持续治疗联合局部治疗在长期真菌学治愈方面的优越性，持续治疗＞3月方案在长期真菌学治愈优于标准治疗方案等，但不可忽视个别分析中纳入研究数量少或者样本量较小的因素。另外，也需注意对比TOT方案与标准治疗方案的2个RCT均来自同一研究者的因素。甚至在对比小于12周方案、COMBO方案、持续治疗联合清创术方案、间歇给药方案时分别仅有1个RCT被纳入，除间歇给药方案和持续治疗联合清创术方案纳入样本量较大外，其他研究样本量均较小，这给Meta分析的结果带来了一定程度的不确定性，对阳性结果的应用要慎重。本文的Meta分析结果提示在中-重度甲真菌病患者，持续治疗方案联合清创术可能有一定的优势，但需注意该结论是建立在单个RCT研究基础上的，该RCT研究的质量如何就决定了最终的结论。另外，我们也不能轻易否定某个方案，例如冲击治疗方案或COMBO方案在长期真菌学治愈方面亚于标准治疗方案，这些结论均建立在单个小样本RCT基础上。另外，我们对纳入的所有研究的质量按照Cochrane图书馆“偏倚风险评估”工具进行分析后发现，每个RCT在偏倚控制方面均存在一定的问题，而这些偏倚对最终结果的影响如何目前仍无办法来确定。

3．2本研究的局限性和对未来研究的启示目前有关特比萘芬治疗甲真菌病的RCT已有不少报道，但这些RCT在设计实施、纳入与排除标准、干预与对照措施、干预方案的选择、观察的结局指标、研究完成的质量等多个方面差异均较大。另外，每个RCT偏倚的控制也不尽相同，这些因素均使得研究间存在较大的异质性。为提高Meta分析的质量，我们按照Cochrane图书馆系统评价的标准(异质性检验时要求P＞0．1，I2＜50%)，去除了明显增大异质性的RCT，保证了纳入研究的同质性。但本文仍存在以下缺陷:①本研究通过电子数据库检索并联合手工检索等方式，但仍可能存在文献收录不全。②部分纳入研究设计欠佳、实施方法不严谨，多个方面存在一定的偏倚，甚至是高度偏倚，如接受药物生产厂商资助的部分RCT。③部分纳入研究无法获得完整详细的数据，另外，符合纳入标准的研究数量以及研究样本量本身的限制等因素也可能影响最终的结果。④纳入研究间固有存在的异质性，例如设计方案、基线水平、结局指标评估者经验等等。⑤不同RCT间脱漏的数据量不同，使用的处理方法也有不同，这也在一定程度上影响最终的结果。⑥鉴于以上原因，我们通过Meta分析所获得的结论有可能导致证据等级较高。总之，为最大程度发挥特比萘芬治疗甲真菌病的效果，同时降低成本和不良反应，达到为患者提供最大获益和最佳的成本效益的目的，未来仍需设计一些大型的、高质量的RCT来阐明这些重要问题，为甲真菌病患者提供更好的治疗方案。

作者：刘海波刘芳桑红单位：南京军区南京总医院皮肤科