BSG在医药中的分析情况范文

引言

白芨葡甘聚糖(BSG)是由白芨(Bz以iz如s￡，．谊f口(Thunb．)Reichb．f．)的假鳞茎部分提取出来的生物多糖大分子‘1|。白芨中还含有淀粉、二氢菲类化合物嘲、芪类化合物等‰引。《神农百草经》中称，白芨“味苦平。主痈肿，恶创，败疽，伤阴，死肌，胃中邪气，赋风，鬼击。痱缓，不收。一名甘根，一名连及草。生川谷。……”民间常用白芨治疗痈疽肿痛、创伤止血、手足皲裂等症。白芨葡甘聚糖是一种由葡萄糖和甘露糖组成的中性杂多糖。不同来源的白芨样品中所含BSG的分子量有很大差别，分子中葡萄糖(Glu)残基和甘露糖(Man)残基的摩尔比也有所不同。芮海云等认为BSG是由p(1—4)一甘露糖、p(1—4)一葡萄糖和口一(卜6)葡萄糖残基组成，它们的摩尔比约为6．8s4．7t1．5，重均分子量约为99．658ku[5]。wang等通过高效液相色谱分馏，得到多糖含量达到96．9％(w／w)的BSG样品，分子量约为135kDa[6]。他们认为BSG分子中Man和Glu的摩尔比约为2．4：1，并推测BSP分子的可能结构为[一3)-口一Man户(1—4)廿Man户(1一]。4十1pGlu户悦随士等详细研究了BSG的毒性[7]。通过静脉注射、腹腔注射和灌胃三种途径，给昆明种小白鼠使用BSG。结果表明小鼠尾静脉注射的LD50为595mg／kg，腹腔注射的LD50为804mg／kg，灌胃的最小致死量>2000mg／kg。在家犬身上进行局部毒性试验，BSG对肝、脑、皮下组织等无明显刺激性，不诱发感染性炎症、不影响创口愈合，组织吸收较快，利于创口愈合。张卫明等对BSG的皮肤毒理学安全性研究也表明。BSG对皮肤无刺激，无变态性反应和光毒反应，对人体皮肤无明显不良反应[8]。因此，BSG用于医药和日化原料是安全的。随着中医药学的发展，白芨在临床上的应用范围不断放大，给药途径更加多样化。除了直接以白芨粉或白芨假鳞茎入药，还直接将BSG应用于医学研究和临床治疗。临床上，BSG具有止血敛创、抗菌消炎的功效；近年来的研究结果发现BSG是一种理想的中长期血管栓塞天然材料；此外，BSG还可以用作医用辅料。本文介绍了BSG在医药中的研究进展。

1止血

临床上的止血药物一般是通过收缩小动脉和毛细血管，增强血小板功能，加速血液凝固，或抑制血块溶解过程来达到目的的[9]。常见的止血药包括维生素K、凝血酶、氨基己酸、卡巴克洛，等等。在应用中，必须根据实际情况选择相应的止血药物，否则可能造成血栓或加重出血现象，产生严重后果。中药学中，按照药性的不同，将止血药分为四类：凉血止血药、化瘀止血药、收敛止血药和温经止血药[1“11]。白芨属收敛止血的药物，质黏，善于治疗肺胃出血。从白芨中提取的BSG可以直接作为局部止血剂，治疗上消化道出血[12]和应激性溃疡出血n引，其止血效果与凝血酶的效果相近。对中重度出血，BSG和凝血酶的止血时间相差不大。但是对轻度出血，BSG的止血时间明显快于凝血酶。BSG黏着在出血点或出血创面上，将伤口与外界隔开，接触伤口的一面迅速与创面融合，另一面保持原状；同时，BSG能够促进血小板聚集，加速凝血过程，达到止血的目的。当出血量较小时，BSG易于粘附在出血处。迅速产生物理阻塞作用，止血速度快；当发生中重度出血时，BSG可能被血液冲淡，不能发挥其物理阻塞的作用，止血速度略有降低。

2创伤愈合

创伤愈合是一个复杂的过程，是各种修复细胞增值、分化、迁移、凋亡和消失的过程[1“。BSG能够在伤口形成保护膜，而且具有抑菌、刺激肉芽组织生长的作用，有利于伤口愈合，提高伤口愈合质量。体外培养试验结果表明，BSG对大鼠皮肤成纤维细胞的表达有明显的促进作用，其作用强度与药物浓度有关[1引。在大鼠背部切割伤创面恢复过程中，BSG提高创面羟脯氨酸含量和细胞外基质胶原的水平；促进成纤维细胞和血管内皮细胞的增生；促进细胞外基质蛋白质成分的产生和分泌；提高伤口巨噬细胞的数量¨引。wang等发现，BSG有助于人脐静脉内皮细胞的扩散和血管内皮生长因子的表达[6】。为了进一步研究BSG促进伤口愈合的机理．他们用BSG处理小鼠巨噬细胞样细胞系RAW264．7，检测细胞产生No、肿瘤坏死因子口(TNF一口)、白细胞介素1卢(1L一1卢)和干扰素y(IFN—y)的情况。以及这些细胞因子相应的mRNA[1“。结果证明，BSG能够适度增强No、TNF一口和1L-1卢的表达，从而促进创伤愈合；但是对IFN—y影响不大。No是伤口愈合的关键因素之一。创伤愈合需要适量的NO，过量的No却会起到反作用。低浓度时，N0促进炎性细胞的趋化，刺激细胞增殖，增强胶原的合成和沉积，促进新生血管生成；而创伤部位NO高浓度聚积却会对肌体产生损伤作用，抑制细胞生长，并与瘢痕疙瘩的形成有关[17~19‘。用BSG处理过的小鼠巨噬细胞中，N0含量适宜，有助于伤口愈合。N0是由一氧化氮合成酶(nitricoxidesynthase，NOS)氧化精氨酸的胍基氮原子而生成的[171。造成创伤后24h，NOS的活性达到高峰，然后稳定下降[2…。用BsG处理RAw264．7细胞后，细胞释放N0的量在48h后减少，满足伤口自动愈合的时间要求，并符合炎症阶段血管舒张、消炎抗菌、对血管通透性的诱导和调节其它细胞因子的需要[1“。TNF一口对不同来源的成纤维细胞有不同的生物学作用，对正常的成纤维细胞的活性是促进生长，对增生型瘢痕中的成纤维细胞则呈抑制作用[211。Frank等的工作证明，在局部施用TNF一口明显促进全层皮肤切口的上皮化和血管新生[2引。用BSG处理过的细胞中，浓度为25肛g／mLBSG溶液在伤口愈合初期诱导产生的TNF一口因子较阴性对照组高2．5倍。且不会使TNF一口因子过量产生，有效避免了对伤口愈合的不利影响¨¨。lL-l口是由巨噬细胞分泌的多肽类细胞因子[2钉。它与细胞表面的受体结合后，有趋化角质形成细胞的作用，过量可能导致瘢痕过度增生。BSG处理过的细胞中产生适量的1L-1口。有利于体内创伤的愈合[1“。但是。实验结果表明BSG对T淋巴细胞分泌的IFN—y的作用不明显。IFN—y也是一种重要的抗肿瘤、抗病毒的细胞因子[2川。Wang等的工作说明，BSG通过调节细胞因子的含量，达到促进伤口愈合的目的。尽管已经有大量的I临床病例说明BSG具有止血敛创的功效，但是人们仍然不能从分子结构的角度解释其原理。近年来，已有几种生长因子被直接应用于创面治疗，显出独特的效果[24。。但是生长因子在各类损伤愈合中的作用很复杂，目前仍然不能确定长期应用局部吸收的重组细胞生长因子对人体的安全性。在创伤愈合过程中，白芨葡甘聚糖能够适度调节细胞生长因子的活性，促进创面愈合，安全可靠，具有很高的应用价值。基因工程制药的生产和应用时间较短，许多药理和毒理问题尚未完全解决。而传统中医药注重纠正机能紊乱和重建机体自我调节，疗效安全可靠，易于被广大患者接受。

3抑菌

白芨具有较强的抑菌作用，对多种皮肤病有良好的疗效。将霉菌和酵母菌直接平皿涂布于30℃恒温培养；并对细菌采用试管稀释，37℃下恒温培养。结果表明，BSG对最易于侵染人体皮肤的金黄色葡萄球菌和絮状表皮癣菌有极强的抗菌作用，对白色念珠菌和石膏样癣菌也有较强的抗菌作用[1]。由于BSG具有很好的止血、促进伤口生长和抑菌作用，可以用来治疗水火烧伤。使用后，BSG在伤口表面形成一层保护膜，不仅抑制葡萄球菌和链球菌的生长，同时缩短血凝时间，减少出血，刺激肉芽组织增生，有利于创面愈合嵋引。

4作为栓塞剂介入治疗恶性肿瘤

有控制地将人工栓塞材料注入到病变器官的供应血管内或病变血管内，使之发生闭塞，中断血供，可以达到控制出血、治疗血管性病变、肿瘤以及消除病变器官功能的目的。对不同部位，不同性质的病变，需要用不同的栓塞材料。中药影响肿瘤血管生成的机理主要是抑制VEGF、bFGF等生长因子和突变型p53、ras等癌基因表达。影响血管生长因子与其受体的结合，抑制内皮细胞迁移等[2引。作为栓塞剂介入治疗恶性肿瘤，是自芨应用的亮点之一。1985年，冯敢生等首先报道了用中药白芨进行肾动脉栓塞阳引。之后，他们对白芨胶和白芨粉在介入治疗中的应用进行了大量的相关研究。到现在为止，白芨作为栓塞剂，已经被用于肝肾恶性肿瘤、骨母细胞肉瘤、软骨母细胞肉瘤、骨肿瘤、脊索瘤、血管平滑肌瘤等恶性肿瘤的动脉栓塞治疗中旧8。。在治疗ACI大鼠肝细胞癌的过程中，以BSG为肝动脉栓塞剂，并结合化疗药物和肝动脉结扎术能明显抑制肝细胞癌的生长，其疗效优于免疫反应调节剂、抗血管生成药物以及传统的单纯肝动脉化疗栓塞术口引。对健康猪的肝动脉栓塞试验结果表明，BSG有良好的血液和组织相容性，可以被降解吸收，无致热源性和毒副作用Ⅲ]。BSG作为栓塞剂。同时具有栓塞末梢小动脉和抑制肿瘤侧枝循环形成的双重作用，栓塞牢靠，维持时间长。而且不易形成侧支循环，与其它常用栓塞剂相比，优势明显。此外，BSG不会栓塞肝窦及门静脉小分支，不会引起肝细胞坏死，安全性较高；不能透过X射线，便于操作。白芨是一种集“载体、导向、栓塞、缓释、自身抗肿瘤作用”于一体的末梢性血管栓塞剂。BSG是一种粘稠流体，能够缓慢渗透到肿瘤周围血管。进入血管后，BSG机械性阻塞小血管，造成血管内膜损伤；并促进局部红细胞聚集．缩短凝血时间及凝血酶原时间，从而促使形成继发性血栓[3…。与此同时，BSG通过与类肝素蛋白多糖(HSPG)竞争性结合血管生成因子或干扰HSPG的中介作用，影响肿瘤血管生长因子与其受体的结合，从而抑制内皮细胞生长，抑制肿瘤血管生成[31|。BSG是一种广谱抗肿瘤成分，对肿瘤的发生发展都有显著抑制作用；并可用作化疗药物的载体。是一种具有显著疗效的抗肿瘤药物。BSG可能通过抑制肿瘤血管内皮生长因子与其受体的结合而抑制肿瘤血管的生成。其止血、敛创、杀菌作用使得它更适用于肿瘤患者的栓塞治疗。

5作为医用辅料应用

BSG的溶解度较大，可以形成高浓度、低黏度的水溶液，其特性与阿拉伯胶、西黄耆胶类似。可以用作医用辅料。BSG在延长主药的滞留时间。降低主药毒性的同时，具备抗菌消炎、止血敛创的药效。用聚乙烯醇(PVAl7—88)和BSG混合制成氢溴酸马托品药膜，质地柔软、散瞳效果好。不易流失，透明度高[32|。BsG作为滴眼药的添加剂，不仅延长了药物在结膜囊内停留的时间，而且可以提高药效，长期使用没有任何副作用。彭锐等用BSG和明胶为支架材料，复合黄连和丹参提取物，应用冷冻干燥技术制成海绵状多孔敷料阳3~36]。其中。白芨具有止血抗菌和促进伤口愈合的作用，黄连具有广谱抗菌、局部麻醉和镇痛作用，丹参具有促进组织修复及再生的作用。该载药材料无细胞毒性，有良好的细胞相容性；pH值为6．02，对人体无刺激；具有明显的止血镇痛、抗菌消炎和促进伤口愈合等功效；对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌均有一定的抑制作用。药物浓度越高，抑菌作用越强。邵景范等用BsG作为神经生长因子(NGF)的载体，观察鸡胚背根神经节突起和大鼠10mm长坐骨神经缺损的影响[371。结果表明，单纯使用NGF和用BSG载神经生长因子(BSG+NGF)都能够促进神经再生，而BSG+NGF的效果优于单纯NGF。BSG对NGF的活性无影响，不影响硅胶管内再生神经通过，且组织相容性好。以BSG作为NGF的载体，操作方便，NGF不易流失，而且避免了NGF在水中降解．NGF随着BSG的逐渐吸收而持续缓慢释放。作用时间长。将BSG作为外源性高分子神经生长因子(HMw—NGF)的载体。观察其促进大鼠伤口愈合的作用，也能得到相似的结果[38。。BSG、HMw—NGF及BSG+(HMw—NGF)都能促进伤口愈合和增加创面渗出多形核白细胞、单核细胞和成纤维细胞，尤以BSG+(HMW—NGF)的效果最为显著。将BSG作为外源性重组人表皮生长因子(rhEGF)的载体，两种药物的作用相辅相成，作用于伤口，可以得到更好的疗效。仇树林等用家兔模型研究单用BSG或rhEGF和同时使用BSG+rhEGF三种处理方式对伤口愈合影响一91。结果表明BSG+rhEGF组的伤口愈合速率优于单用BSG或rhEGF组．伤口愈合率和伤口愈合时间与单用一种药相比较有显著差异(P<O．05)。HE和Masson染色光镜组织学观察证明．BSG+rhEGF能促进炎症细胞渗出，肉芽组织、新生毛细血管和胶原纤维的形成。在伤口使用BSG+rhEGF，还能促进创面中羟脯氨酸含量的显著增加。缩短创面愈合时间，提高愈合质量H0|。rhEGF是利用基因重组技术制备的外源性表皮生长因子(EGF)。EGF有广泛的生物学功能，主要是促进上皮细胞、成纤维细胞和血管内皮细胞等的分裂、增值，加速创面愈合。rhEGF外用于烧伤创面的治疗。对肝、肾功能及血、尿常规均无明显的影响和致敏作用，未见局部组织过度增生或瘢痕增生现象，是创伤修复的有效药物。但是，作为蛋白质，EGF在体外的性质非常不稳定，其临床疗效受到剂型的影响。在创面修复中使用rhEGF水剂。水剂很快从创面上流失或被创面分泌物稀释．随分泌物排除，得不到应有的效果。BsG可以用作EGF的载体。而且BSG对动物肝、脑、皮下组织等无明显刺激性，不诱发感染性炎症、不影响创口愈合，组织吸收较快。利于创口愈合；对皮肤无刺激．无变态性反应和光毒反应，对人体皮肤无明显不良反应。因此，将BSG应用药物载体，使用安全。EGF能加速创面的再上皮化，但必须对清洁的伤口才能发挥作用；而BSG虽不能加速伤口的再上皮化，却有收敛伤口，祛腐生肌的作用[411。以BsG载rhEGF用于创伤愈合，增加EGF与创面接触的时间和面积。使BSG和rhEGF的功效都得到了良好的发挥，治疗效果比单用BSG或rhEGF的效果好。

6结语

白芨葡甘聚糖与魔芋葡甘聚糖有相似的分子组成，但是两者的性质和功能有很大区别。众所周知，魔芋葡甘聚糖是一种优良的膳食纤维，有很好的降糖降脂、调节免疫力、预防结肠癌和乳腺癌的作用[‘纠I而BSG是一种生物胶．有很好的成膜性。多用于内外伤止血。两者功能上的差异与分子结构有关。目前已有大量工作揭示魔芋葡甘聚糖的分子组成和结构[4引．却仍不能明确BsG的分子结构，尤其是BSG分子的立体结构。这对BSG的基础理论和应用研究造成困扰。明确BsG的化学结构，深入研究BSG的化学结构与功能之间关系．对进一步扩展BSG的应用有重要的意义。与现代的化学制药和基因制药相比。传统中药安全可靠．应用灵活．更符合中国的国情．易于被广大患者接受。但是中药制剂的配方复杂。加工工艺繁琐，限制了中医药学的推广和延续。为了迎合时代的要求，迫切需要新型的中药制剂。已有一些科研工作者开始研制新型的白芨制剂，为实现白芨应用的现代化打下基础。BSG能够参与机体代谢，通过调节细胞中生长因子的含量，达到止血敛创的效果。由于BSG的毒性小，对人体皮肤无刺激，可以安全的应用与医药和日化产品中。BSG对细胞因子的调节作用，符合传统医学中讲究阴阳调和，调动自身免疫力的原则。而且BSG来源丰富，制备方法简单，具有良好的应用前景。今后应该在开发BSG新的应用领域方面做出更多的努力。