鼻息肉发病机理及研究进展范文

鼻息肉病是指双侧鼻鼻窦粘膜广泛的炎性、水肿性及退行性改变。它并非是一个新发现的疾病，亦不是对鼻息肉的重新命名。近3年来MEDLINE收录的有关鼻息肉病的论述、综述共计238篇，其中与鼻息肉病病理机制相关的文章约150余篇。我们通阅了所有文章的摘要及部分文章的全文，对有关鼻息肉病病理机制的研究进展进行综述。

流行病学

流行病学调查表明鼻息肉病发生于36%阿司匹林耐受不良患者，7%支气管哮喘患者，0.1%儿童及大约20%囊性纤维病（cysticfibrosis）患者，此外多种病理状态，如变应性或非变应性鼻鼻窦炎、Churg-Strauss综合征（变应性血管炎）、变应性真菌性鼻窦炎、慢性纤毛运动障碍综合征、Kartagener综合征（右位心、支气管扩张、鼻窦炎三联征）、Young综合征（垂体性糖尿病）、免疫缺陷症、鼻孢子菌病、Wegener肉芽肿等均与鼻息肉病的发病有关［1,2］。经统计学分析，非变应性哮喘比变应性哮喘患者更易发生鼻息肉病（分别为13%、5%，P＜0.01）。手术治疗术后复发率约为40%。Settipane还提出了有利于标准化诊断、治疗及增加科研可比性的鼻息肉病的临床分类系统，首先将鼻息肉患者分为单侧或双侧鼻息肉，再根据鼻腔刮片分为嗜酸粒细胞浸润为主或淋巴细胞、中性粒细胞浸润为主两亚类，还可按照是否合并有阿司匹林耐受不良、变应性鼻炎、变应性鼻窦炎等进一步分类。此外，复发性鼻息肉、鼻息肉起源的解剖部位、是否合并有骨质破坏及免疫学检查异常均可在此分类系统中表示出来。在50例鼻息肉病患者中7例（14%）的家族成员中有鼻息肉病病史（1～3例），28名对照组中却未发现1例，表明遗传因素在鼻息肉病的发病中可能起到一定的作用［3］。Larsen应用鼻窦内窥镜在31例住院连续死亡的尸体中检查发现：13例尸体中有27个鼻息肉，其中8例为单发，5例为双侧多发。27个鼻息肉中，19个（70%）发生于窦口、隐窝和裂隙；6个发生于前筛房裂（anteriorethmoidalcleft）；4个发生于后筛房裂（posteriorethmoidalcleft）；4个发生于额隐窝；4个发生于上颌窦；1个发生于蝶窦口［4］。除黑猩猩外，鼻息肉病只见于人类，所有种族均有发病，常见于男性。鼻息肉病极少见于2岁以下幼儿，儿童鼻息肉病多与囊性纤维病有关。

组织病理学

鼻息肉为一种良性的粘膜肿胀，可分为4种组织学类型。最常见的类型是水肿型（嗜酸粒细胞型或所谓的变态反应型）鼻息肉，约占总数的85%～90%。水肿型鼻息肉的形态学特点包括组织水肿，上皮杯状细胞增生，基底膜增厚，大量白细胞，特别是嗜酸粒细胞浸润。第二种组织学类型为纤维炎性鼻息肉，特点是慢性炎症及重叠上皮(overlyingepithelium)的化生改变。第三种类型较为少见，特点是浆液粘液性腺体的显著增生，除此之外与水肿型鼻息肉基本相似。第四种类型息肉非常罕见，表现为具有不典型的基质，因此需特别注意并进行细致的组织学检查以免误诊为肿瘤。

鼻息肉组织中浸润着白细胞、肥大细胞及淋巴细胞，白细胞中以嗜酸粒细胞为主。伴有囊性纤维病的鼻息肉组织中嗜酸粒细胞很少，而肥大细胞数量却明显多于未伴发囊性纤维化者。鼻息肉中T淋巴细胞显著多于B淋巴细胞，抑制性T细胞（CD8+）显著多于辅助性T细胞（CD4+）。有趣的是，在伴发变应性鼻炎的鼻息肉病患者中很少发现刺激产生IgE的浆细胞［5］。在与阿司匹林哮喘相关的鼻息肉中，主要来源于肥大细胞的组胺的数量要少于与变态反应相关的鼻息肉。伴发变应性、非变应性或其它病理状态的鼻息肉中各类细胞的浸润状况尚有待进一步分别证实。

嗜酸粒细胞及其它炎性细胞向鼻息肉基质内的移行不只依赖于某些吸引因子，鼻息肉组织中血管内皮某些粘附因子的表达上调也起着重要的作用。有研究表明血管内皮细胞粘附分子1在选择性地促进鼻息肉组织中嗜酸粒细胞及单核细胞的集聚中具有重要作用［6］。由鼻息肉组织分离的上皮跨上皮离子转运亦不同于来源于鼻甲组织的上皮。离子转运机理以及化学因子、细胞因子、粘附分子在息肉组织中各种不同细胞的集聚中的作用还有待于深入研究，以增加对鼻息肉病病理机制的理解。

绝大多数临床上典型的鼻息肉其组织学为良性息肉。需注意的是，不典型基质型鼻息肉其怪异细胞易被误诊为横纹肌肉瘤［7］。某种良性或恶性肿瘤，如垂体腺瘤等，亦表现出息肉外观［8］。因此细致的组织病理学检查是很必要的。对变应性、非变应性、不同年龄组、初发或复发的鼻息肉组织病理切片分别进行苏木精-伊红染色及PAS、Alcian蓝、Mallory、Giemsa、Orcein组化染色，观察比较，发现各组切片病理学特点无明显区别。

鼻息肉组织中的化学介质

鼻息肉是与多种病理状态相关的炎症过程的最终结果，这表明多种病因、多种途径、多种介质参与此病理过程。现已证明参与鼻息肉病病理过程的炎症化学介质多达数十种甚至上百种，如组胺、血小板激活因子（plateletactivatingfactor,PAF）、花生四烯酸代谢产物（前列腺素、白三烯等）、去甲肾上腺素、神经肽Y（neuropeptideY,NPY）、P物质（substancesP,SP）、血管活性肠肽（vasoactiveintestinalpeptide,VIP）、转化生长因子（transforminggrowthfactor,TGF）、肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor,TNF）、粘附分子、白细胞介素（interleukin,IL）、一氧化氮合成酶、干扰素-γ（interferon-γ,IFN-γ）、RANTES、GRO-α、干细胞因子（stemcellfactor,SCF）、血管通透性因子（vascularendothelialgrowthfactor,VEGF）等［9-14］。最早报道的炎性介质，如组胺、PAF、前列腺素、白三烯、去甲肾上腺素、NPY、SP等，均具有局部组织的血管活性及致痉作用。另一些介质，如TGF、TNF可改变组织中细胞外基质的组成成分。

所有的炎症过程均与细胞趋化和移行有关。一些介质可直接吸引白细胞浸润，如高分子量中性粒细胞趋化因子、组胺、前列腺素、白三烯、PAF、IL-5及化学因子家族。细胞表面粘附分子（如selectin、integrins）的发现揭示了影响白细胞移行的机理。IL-1、IL-4、IL-6、TNF、及某些其它具有血管活性、致痉作用的分子影响细胞表面粘附分子的表达，进而间接影响白细胞移行。

部分化学介质，如TGF、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocytelmacro-phagecolonystimulatingfactor,GMCSF）、胰岛素样生长因子（insulinlikegrowthfactor,IGF）、TNF、部分白细胞介素、血小板源生长因子（plateletderivedgrowthfactor,PDGF）等，通过刺激细胞发育、分化、增殖，参与炎性过程发生及维持炎性状态。化学介质的产生、释放最初是从激活能产生此类介质的细胞开始，而这些细胞的激活又可能是由其它化学介质调节的。参与细胞激活的介质包括血管活性肠肽、粘附分子及部分白细胞介素。

综上所述，可认为细胞因子及生长因子在鼻息肉的形成过程中协调统一的发挥着作用。这些具有强大生物学活性的介质互相作用并维持自身的“永存”。淋巴细胞、肥大细胞、单核细胞、中性粒细胞、上皮细胞、成纤维细胞及嗜酸粒细胞通过这些生物信号相互沟通并改变细胞表面粘附因子的表达。

鼻息肉组织中的嗜酸粒细胞

鼻息肉具有典型慢性呼吸道炎症的病理特点。除囊性纤维病及Kartagener综合征外，嗜酸粒细胞是息肉组织中最常见的炎细胞类型。以往认为嗜酸粒细胞在鼻息肉病发病过程中的主要作用机理是通过释放多种介质，如嗜酸粒细胞过氧化物酶（eosinophilperoxidase,EPO），嗜酸细胞源神经毒素（eosinophil-derivedneurotoxin,EDN），嗜酸粒细胞阳离子蛋白（eosinophilcationicprotein,ECP）等引起细胞及组织损伤。近年来研究表明嗜酸粒细胞，特别是鼻息肉组织中的嗜酸粒细胞，可以合成、释放多种强有力的调节分子——细胞因子，如GM-CSF、TNF-α、TGF-β、IL-3、IL-4、IL-5、CD40等［12］。其中部分因子，如GM-CSF，TNF-α及IL-4，可以直接或间接地反过来促进嗜酸粒细胞的集聚及活化［15］，IL-3、IL-5、GM-CSF还具有抑制嗜酸粒细胞凋亡的作用。具有促进嗜酸粒细胞的集聚、活化作用的因子还有IL-8、RANTES、P-选择蛋白［15-16］。此外，TGF-α和TGF-β在鼻息肉组织结构形成中起到一定作用。以上研究表明嗜酸粒细胞通过多种方式调节上呼吸道炎症过程，且部分地解释了嗜酸细胞自我“永存”的分子机理。

尽管鼻息肉病组织中嗜酸粒细胞的自我“永存”机理十分复杂，但上述研究提示，鼻息肉病发病早期，自分泌和旁分泌刺激引起慢性炎症及不可逆性组织结构改变之前，需大剂量类固醇药物抗炎治疗呼吸道嗜酸粒细胞炎症性疾病。

鼻息肉病的发病机理

鼻息肉病的发病与多种因素有关，如遗传因素、免疫缺陷、纤毛功能障碍、Young综合征、阿司匹林耐受不良等，因此可认为许多原因都可能致病或者多种因素联合致病。

鼻息肉生长早期可发现一些特殊的长管状腺体，这些腺体与正常的浆液粘液性腺体具有完全不同的结构、形状及大小。尽管关于鼻息肉病的发病机理存在数种假说，但无一种假说能圆满地解释此种长管状腺体的组织学起源。

目前得到多数学者认同的是鼻息肉形成的“上皮破裂理论”。Tos等［17］自1977年起对鼻息肉形成的机理进行了系列研究。他推测息肉形成最初是水肿的粘膜固有层压力增大导致上皮破裂，粘膜固有层突出上皮破损处，粘膜上皮通过破损边缘向中心生长趋于覆盖破损处。如果再生的上皮生长速度不足以覆盖疝出部位，或者粘膜固有层疝出部位继续生长，鼻息肉及其蒂将就此形成。如果小的带蒂的鼻息肉已经形成，这时即使疝出部位彻底上皮化，鼻息肉亦不会消失。而且，由于重力的作用，息肉将继续生长。在鼻息肉上皮化及生长的过程中，以上所描述的长管状腺体将同时形成，并且提示鼻息肉绝非只是鼻粘膜的疝出。为更透彻地理解此假说，Tos将息肉的形成分为以下几期：①鼻粘膜细胞浸润或炎性水肿导致组织压力增高，进而上皮损伤、坏死、破裂，粘膜固有层疝出；②疝出部位的上皮化；③腺体形成；④因重力作用息肉增大，腺体拉长；⑤已发育成熟的鼻息肉的上皮及基质发生变化，如假复层上皮转化为复层上皮、杯状细胞及纤毛细胞密度的变化、浸润细胞类型的变化以及基质水肿等。其中前2期很难在人鼻中得到证实，但Tos等通过建立实验性大鼠急性中耳炎和长期鼻咽管阻塞模型，证明了感染过程中确实发生了上皮细胞坏死［18］。

Bernstein等［19,20］近年来的研究进一步地发展了“上皮破裂理论”并形成了“多种因素发病学说”。其内容为，鼻腔外侧壁的空气动力学变化，细菌、病毒以及变应性疾病等多种因素均可作用于鼻腔外侧壁粘膜，引起粘膜的炎症反应。继之按Tos等的“上皮破裂理论”，开始上皮破裂、粘膜疝出、再上皮化、新腺体形成、鼻息肉形成。此时，鼻息肉组织中的结构细胞，如上皮细胞，成纤维细胞，均有合成GM-CSF和G-CSF信使RNA的能力。这2种细胞集落刺激因子可促进组织内嗜酸粒细胞、肥大细胞、中性粒细胞的集聚。这些炎性细胞分泌多种炎性介质，其中部分介质还可通过正反馈作用进一步促进自身的分泌。存在于鼻息肉组织内的炎症反应可影响鼻息肉表面粘膜上皮细胞Na+、Cl离子转运，即细胞Na+吸收增多，Cl分泌增多。最终导致进入细胞及间质的水分增多，细胞及间质水肿，鼻息肉组织得以维持并增长。

近年来研究表明，VEGF血管通透性作用强于组织胺50000倍，而鼻息肉病组织中VEGF表达显著强于鼻甲，提示VEGF在鼻息肉病的组织水肿发生机制亦具有重要意义［10］。