白血病论文范文

1统计学方法

全部数据采用SPSS18.0软件进行数据分析。其中计量资料以均数±标准差(x-±s)表示,应用t检验；计数资料采用χ2检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2结果

治疗组患者在治疗后的T细胞亚群的数量较治疗之前有很大的上升,但是对照组的T细胞亚群的数量则是有小量的升高。通过系列的测试后发现治疗组患者的免疫力也明显的升高了。其中治疗组治疗前的CD3+含量为(53.32±5.09)%；CD4+为(32.22±7.29)%；CD8+为(16.54±2.09)%,但是治疗后CD3+含量为(63.32±5.54)%；CD4+为(35.52±5.79)%；CD8+为(17.32±1.09)%。比治疗前有明显的增加趋势。对照组中治疗前的CD3+含量为(52.42±4.04)%；CD4+为(32.11±6.09)%；CD8+为(16.62±1.21)%,治疗后CD3+含量为(53.32±5.44)%；CD4+为(33.32±5.34)%；CD8+为(16.82±1.29)%。相比于治疗前增加的并不明显。

3讨论

老年人白血病的原因一般是骨髓干细胞内的DNA变异导致的。其原因可以是暴露在放射线中、接触致癌物质和其他细胞内遗传物质的变异。病毒也可能导致白血病［2］。老年人造血系统恶性肿瘤中,以慢性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤为多见,骨髓增生性疾病包括骨髓纤维化、真红细胞增生症、原发性血小板增多症也以老年人为常见。老年人白血病发病率比较高。急性白血病以急性单核细胞白血病最为常见,慢性白血病以慢性淋巴细胞白血病最为常见。急性白血病的特征是不成熟白血球剧增,这些不成熟的白血球一般在骨髓中约占5%以下。起病相对较缓慢、隐匿,起病时以贫血为主要症状,其他症状较为少见。部分老年人则表现为低增生性白血病,血细胞减少、骨髓增生低下。

老年急性白血病多数缓慢起病,逐步进展,以乏力、面色苍白、食欲不佳、劳动后气急等为主；也可以淋巴结、肝大、脾大或关节疼痛而起病；有的反复出现类似感冒症状,有的患者因皮肤紫癜或拔牙后出血难止而就医才发现。由于白血病细胞在全身各系统浸润的程度和先后不同,每个患者的起病方式或首见症状各不相同,主要临床表现可归纳为因正常造血细胞减少引起的症状,包括感染和发热、贫血、出血等以及因白血病细胞浸润全身各系统、各脏器所引起的临床表现。此外,白血病可浸润其他各器官、组织,如肺、心、消化道、泌尿系统等均可受累,但并不一定有临床症状。当白血病细胞增殖过高时,尿酸代谢亢进、排泄增加,可发生肾结石,由尿酸结晶和肾结石梗阻可发生肾功能衰竭。老年白血病患者在饮食上要多吃高蛋白的东西,这是因为白血病是血细胞发生了病理改变所致,这类患者机体内蛋白质的消耗量远远大于正常人,只有补充量多质优的蛋白质,才能维持各组织器官的功能。

艾迪注射液的主要功效是清热解毒,消瘀散结。用于原发性肝癌、肺癌、直肠癌、恶性淋巴瘤、妇科恶性肿瘤等。本次研究发现治疗组44例患者在治疗后的T细胞亚群的数量较治疗之前有很大的上升,但是对照组的T细胞亚群的数量则是有小量的升高。通过系列的测试后发现治疗组患者的免疫力也明显的升高了。这就说明艾迪注射液在治疗老年白血病上有很好一定的疗效。

1基质金属蛋白酶(MMPs)

MMPs是一类锌离子依赖的蛋白水解酶，不仅能降解细胞外基质的主要成分，还调节IL-1β和TNF-α的表达;而TNF-α有促进MMPs分泌的作用［3］，IL-1β可促进白血病细胞的增殖。MMP-2和MMP-9属于MMPs中的明胶酶类，是能够降解细胞外基质的主要成分Ⅳ型胶原的唯一基质蛋白水解酶。MMPs不仅可通过降解细胞外基质的结构蛋白介导转移及侵袭，还可通过裂解生长因子前体、细胞黏附分子和其他生物活性蛋白调节细胞生长、凋亡、血管生成、侵袭及转移等功能［4］。人体存在多种MMPs抑制剂，最重要的是MMPs组织抑制剂(TIMPs)，MMPs-TIMPs的平衡是保持细胞外基质及脉管基底膜完整性的重要因素，在肿瘤侵袭和发生中有重要意义。LiS等［5］在体外实验中发现，NB4、U937、SHI1细胞株穿透人工基质膜的能力强于不表达MMP-2的K562细胞株，这一能力可被MMP-2功能阻断抗体减弱，证明MMP-2能降解细胞外基质，在体内可能参与白血病细胞髓外浸润过程。SuminoeA等［6］分析了小儿ALL伴髓外浸润患儿MMPs和TIMP的基因表达，其研究结果提示MMP-2和TIMP-1的比值及MMP-2和TIMP-2的比值与肝脾肿大呈正相关，MMP-2和TIMP-2的比值与中枢神经系统浸润呈正相关，可见MMP与TIMP的比例平衡与白血病髓外浸润密切相关。PaupertJ等［4］通过流式细胞技术发现膜型MMP-9仅在AML-M4/M5表达，特别是在AML-M5中呈高表达，这使MMPs在参与髓外浸润过程中受到更严格的调控，在AML中髓外浸润也更多见于AML-M4/M5。SongJH等［7］通过检测明胶酶的活性及酶谱分析，发现所有耐药AML/WT变异白血病细胞较非耐药AML-2/WT细胞有MMP-2的显著高表达，且在体外穿膜能力是非耐药白血病细胞的4倍。

2血管内皮生长因子(VEGF)及受体

VEGF属于血小板源生长因子超家族，包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E和胎盘生长因子(PIGF)，能刺激血管内皮细胞分裂、增殖、迁移，促进血管新生并增加其通透性等，其中VEGF-A和VEGF-C最为重要。血管内皮生长因子受体(VEGFR)属于酪氨酸激酶c-fms家族成员，有VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3三种。VEGFR-1与白血病细胞在骨髓内定位及远处转移、浸润有关;活化的VEGFR-2表达于胞浆及细胞核内，与白血病细胞的增殖及存活有关;VEGFR-3主要表达于胞浆内，与细胞增殖及耐药有关。VEGF-A与VEGFR-2结合可激活内源信号传导，而VEGF-C与VEGFR-2、VEGFR-3结合可激活外源信号传导途径［8］。SantosSC等［9］、DiasS等［10］、FragosoR［11］等发现VEGF-A通过NF-κβ、Akt、Erk、Hsp90和Bcl-2信号蛋白促进AML白血病细胞增殖和存活。ChienMH等［12］提示VEGF-C通过VEGF-R3/JNK/AP-1通路诱导AML白血病细胞COX-2生成而促进血管新生。XiuB等［13］也证实有髓外浸润的患者较无髓外浸润的患者有VEGF和VEGFR-1mRNA的显著高表达，在AML-M4/M5中也有相同现象。FraqosoR等［14］经免疫荧光检测VEGFR-1在AML表达的阳性率高于其在ALL的表达，且通过比较接种转染VEGFR-1和未转染VEGFR-1的ALL白血病细胞的体内试验发现，经转染VEGFR-1的白血病细胞有显著的VEGF介导的迁移。

3黏附分子

黏附分子包括免疫球蛋白超基因家族、整合素β1(VLA1-6)及β2家族(CD11a、CD11b)、选择素家族(L-选择素/CD62L)。白血病细胞表面存在多种黏附分子异常。白血病细胞从骨髓中释放出并移行、穿过血管壁进入组织中，黏附分子及其配体起着重要作用。整合素通过与质膜蛋白形成高分子配合物而激活细胞内信号传导途径，促进白血病细胞的黏附、迁移、归巢及抗凋亡作用［15］。CD11a参与白血病细胞与内皮细胞的黏附，成为原始细胞穿过血管壁形成白血病血管外浸润的前体。CD11a、CD11b共同参与白血病细胞移行［16］。CD62L表达于白血病细胞表面，是细胞移出血管外过程中早期与内皮细胞黏附的主要因子。白血病细胞表面CD62L表达减少或缺乏，导致未成熟的造血细胞不能与骨髓微环境基质结合而释放入外周血，形成的可溶性选择素能减少CD62L与配体的结合，抑制细胞归巢，促进细胞迁移，导致外周白血病细胞进一步增加。CD62L表达减少是预后不良指标。可溶性L-选择素与其配体能够增加整合素的功能，而整合素之间的交叉作用在白血病细胞的进一步移行中起了重要作用。国内HuRH等［17］检测到CD11a(+)外周血白细胞数明显高于CD11a(-)，浸润组CD11a表达高于非浸润组，高表达CD11a的ALL细胞具有更强的浸润能力。CD11b在M1-M3的表达明显低于M4-M5，且临床上M4、M5较M2、M3更易出现皮肤硬结、齿龈肿胀等。GrafM等［18］通过流式细胞技术对初诊AML患者分析，发现CD62L在AML不同类型表达具有异质性，在伴有inv(16)核型改变的AML-M4表达最高。在细胞遗传学危险分层分析中，发现CD62L在预后良好组呈高表达，在预后不良组呈低表达，认为CD62L低表达且伴有预后不良的细胞遗传学的患者获得缓解及无事故生存的几率可能下降。

4尿激酶型纤溶酶原激活系统(uPAs)

uPAs包括尿激酶型纤溶酶原激活剂(uPA)、uPA受体(uPAR、CD87)及受体抑制剂(PAI-1、PAI-2)。近年来发现uPA和uPAR的表达与Wnt/Notch信号通路相互调节影响［19］。uPAR无跨膜信号传导结构域，它与细胞表面的整合素(α5β1、α3β1、αvβ3、αvβ5)、酪氨酸激酶受体(EGFR、PDGFR)等相互作用而激活细胞内细胞传导途径，uPAR可能属于多蛋白组成的信号小体的一部分［20］。uPAR识别细胞膜上的纤溶酶，进而可与uPA及uPAR结合并激活细胞内的信号传递途径，介导尿激酶催化的纤溶酶原活化并产生级联的蛋白质水解反应，激活大量底物，包括金属蛋白酶前体，水解基底膜及基质外各种蛋白，导致白血病细胞的迁移、浸润等髓外浸润过程。uPAR在AML-M5高表达，其次是AML-M2、M4，在AML-M1及ALL低表达［21］，白血病复发时uPAR高表达。uPAR储存在细胞内，激活后在内皮细胞、肌肉细胞、肝细胞及皮肤细胞等表面均有表达，在髓系白血病细胞表面也有表达［22］。在白血病细胞膜表面监测到uPA、uPAR、PAI-1及PAI-2，且uPA及uPAR的含量增高程度比PAI-1及PAI-2大，说明纤溶酶的活化可促进白血病细胞浸润。uPAR的高表达与皮肤、黏膜、肝、脾及中枢系统的浸润有关。uPAR的高表达使白血病获得缓解及无事故生存的几率明显下降［24］。综上所述，白血病髓外浸润过程是极其复杂的，受许多细胞因子的严格调控。白血病细胞首先从骨髓中释出，在趋化作用下黏附于血管内皮进而迁移、变形，从血管内穿越到血管外，降解细胞外基质继而在髓外生存、增殖最后形成浸润灶。目前对白血病髓外浸润机制的研究越来越多，仍需在对其发病机制的深入研究中发现起关键作用的靶基因、靶分子，以为临床提供理论依据。

1对象与方法

1.1方法对所有入组患者进行血流感染的诊断监测，诊断标准参照《医院感染诊断标准》［3］：患者体温出现异常，体温＞38℃或＜36℃，同时可伴寒战，并合并以下任一情况：（1）有迁徙病灶或入侵门户；（2）无明显感染灶但出现全身中毒症状；（3）出现皮疹或出血点、肝脾肿大、血中性粒细胞增多并伴核左移，且无其他原因可以解释；收缩压低于12kPa或较原收缩压下降超过5.3kPa。除以上条件外，同时具备病原学诊断，符合以下2条标准任一条：（1）血液中培养分离出病原微生物；（2）血液中检测出病原体抗原物质。根据血流感染的诊断标准，将入组患者分为血流感染组（BSI组）及非感染组，对2组研究对象进行IPS评分，比较BSI组及非感染组IPS评分的差异。同时，根据文献中提出的IPS评分界值（13分）［4］，以BSI的诊断为金标准，进行IPS评分的灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值评估。IPS评分共评估调查对象体温（0～2分）、心率（0～12分）、呼吸（0～1分）、白细胞计数（0～3分）、C反应蛋白（0～6分）、序贯性器官功能衰竭（0～2分）6个方面，总分0～26分，评分越高表明各方面情况越严重。

1.2统计分析采用SPSS16.0进行两组观察对象的统计检验，计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1BSI组及非感染组研究对象的一般情况比较BSI组共9名调查对象，非感染组73名调查对象，BSI组平均年龄为（52.0±14.9）岁，男性7人、女性2人，非感染组平均年龄（54.3±16.7）岁，男性47人，女性26人，2组患者平均年龄及性别构成比差异无统计学意义（P＞0.05）。2组患者均以急性髓细胞白血病患者所占比例最高，其次为急性淋巴细胞白血病，2组患者的疾病列别分布构成比差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.2BSI组及非感染组研究对象IPS评分对BSI组及非感染组进行IPS评分的比较见表2，结果发现，BSI组IPS评分为（15.2±2.9）分，非感染组IPS评分为（11.5±2.1）分，2组评分的差异有统计学意义，BSI组IPS评分高于非感染组（t＝4.775，P＜0.001）。

2.3IPS评分的诊断效度根据文献提供的IPS评分界值（13）分，以BSI诊断作为金标准进行IPS评分的诊断效度评价，IPS评分真阳性7例，真阴性54例，假阳性19例，假阴性2例，灵敏度为77.78%，特异度为73.97%，阳性预测值为26.90%，假阳性率为26.03%，假阴性率为2.22%，阴性预测值为96.40%，一致率为74.40%，正确指数为51.75%，见表3。

3讨论

1护理方法

对照组中患者应用传统护理模式进行护理，在治疗之前对患者普及血液疾病知识及在化疗治疗过程中需要注意的问题、产生的副作用及其应对方案，还有化疗治疗所产生的疗效等等。试验组中患者应用如下整体护理模式进行全面科学的护理。

1.1心理方面护理患者得知自己患有白血病时所产生的消极情绪因家庭背景、年龄、职业、文化高低及性别的差异而有所不同，大部分患者会产生恐惧、忧郁、伤悲、思虑过度等情绪，少数患者会产生放弃治疗的情绪。医护人员应给予出现消极情绪的患者特别的关注，认真聆听患者所倾诉的恐惧心理并给予积极的指导，对患者讲解化疗治疗在疾病诊治过程中的重要性及其产生的疗效，同时产生一些副作用是很常见的，建立好医护人员和患者沟通的平台，创建好医患关系，降低患者在治疗过程中的所产生的消极情绪，使患者拥有更积极的心态来面对化疗治疗，这样使患者对待治疗有更好的依从性。

1.2深静脉留置方面的护理首先由麻醉师对患者锁骨下静脉或者是颈内静脉行穿刺术，并留置管口，待患者转回病房由此处采取化疗治疗。在行穿刺术留管口之前，使患者处于无菌环境并对施术位置实施无菌消毒处置，避免医源性的病菌感染患者，在输注化疗药物之前需时常输注肝素生理盐水混合液以保持通路畅通。在滴注化疗药物之后亦需要滴注肝素生理盐水混合液来降低化疗药物刺激血管，减少发生静脉炎及局部渗漏的风险。

1.3肠道和饮食方面的护理肠道对化疗等药物的敏感程度比较高，因此患者在进行化疗治疗过程中常伴有腹泻、食欲大大下降、腹痛和恶心呕吐等一些副作用。医护人员应该时刻关注患者的胃肠情况，应当养成少食多餐的饮食习惯，在食物的选择上尽量选取维生素含量高，容易吸收，营养丰富的食物，不要食用硬度比较高、不易消化和刺激性比较强的食物，大量饮水可以缓解药物刺激胃肠道，同时还可以加快毒素的代谢。当患者出现胃肠道不适的临床表现的时候，医护人员应该根据具体的症状进行处置，采用中医护理方法如中药穴位贴敷、点穴按压、针灸等，中药穴位贴敷、点穴按压和针灸胃俞、脾俞、中院等穴位[5]，通过穴位刺激的作用和中药制剂的药物作用和能够有效缓解便秘、胃肠道症状等。可以服用胃肠道黏膜保护剂、止吐剂或者是止泻剂来缓解胃肠的不适。

1.4骨髓抑制方面的护理大多数的化疗药物都会引起骨髓中的血细胞前体的活性下降，即骨髓抑制，因此医护人员应该时刻关注患者这种临床表现，其特点为患者血中的血细胞数量显著降低。当患者的血小板及白细胞数量减少到一定程度时，应暂停对患者实施化疗，应将患者进行隔离，防止患者被致病菌感染引起其他病变。

1.5其他不适症状的护理化疗药物具有一定的毒性作用，患者可能出现失眠、疼痛、脱发、下肢肿胀等不适症状，我科室应用耳穴疗法、湿敷、中药泡洗等中医护理方法能够有效的缓解化疗引起的神经毒性后遗症、下肢肿胀、肿瘤疼痛[6]，治疗便秘，改善睡眠。

2观察指标

1结果

1.1CML患者例数及就医次数的基本情况640名CML患者在2006年～2012年间共计就医6365次。记录中的业务类型主要有门诊、住院、门特三类。其中有128例患者在门诊就医过，就医总次数为430次；有231例患者进行过住院治疗，住院总次数为508次；411例患者通过城镇职工门特途径报销共计5114次，39例患者通过城镇居民门特途径报销共计313次。该640名患者均选择二级甲等及以上医疗机构进行就医。

1.1.1不同属性的CML患者例数及就医次数情况分析如表1所示，男性患者多于女性患者，男、女比例为1.40：1；CML多发生于18岁以上人群，且多为退休或在职人员，记录中CML患者大多为本地城镇户口。不同属性类别的CML患者人均就医次数相差不大。

1.1.22006年～2012年各年间CML患者人数变化情况分析患者人数及就医次数总体呈现逐年递增趋势，例数及就医次数情况，见图1。如图1(a)所示，2006年、2007年、2008年患者例数分别为15例、18例、33例；CML属于血液系统恶性肿瘤，其化疗、放疗等属于门诊特定项目范畴，因此从2009年开始，患者逐渐通过门诊特定项目进行付费，患者例数从2009年的104例增加至2012年的185例，就医总次数从2009年的651次增加至2012年的2907次，就诊人数及就医次数递增趋势明显。

1.2CML患者医疗费用增长趋势分析结果对CML患者各年的总医疗费用及药费支出进行分析的结果，见图2。CML患者的总药费用总体上呈现逐年递增趋势，特别是2009年及以后（此部分含门特数据），逐年增长趋势更为明显，与此同时，总医疗费也伴随着总药费的增长而逐年增加。2009年及以后CML患者的药费比例均在90%以上且逐年增大，而2008年及以前CML患者的药费比例均在50%~60%的范围内波动。说明门诊特定项目的实施使CML患者真正能得到更好、更多的院外长期药物支持治疗。CML患者的年人均医疗费用及年人均药费总体上呈现逐年递增趋势。特别是2009年及以后的年人均医疗费用及人均药费的递增趋势更为明显，各年人均药费逐渐接近人均医疗费用，药费比例成了影响CML患者医疗费用的决定性因素。

1.3CML患者医疗费用影响因素分析结果对总医疗费及药费数据进行正态性检验，CML患者的总医疗费（偏度系数1.42，P=0.000；峰度系数5.13，P=0.000）、药费（偏度系数1.47，P=0.000；峰度系数5.38，P=0.000）数据呈明显偏态分布，经对数转换后依然为偏态分布（转换后的总医疗费的偏度系数为-1.62，P=0.000，峰度系数为5.37，P=0.000；药费的偏度系数为-1.61，P=0.000，峰度系数为5.38，P=0.000），无法利用方差分析等参数检验法进行统计推断，因此利用中位数、四分位数间距(P25~P75)等指标及非参数检验等方法对CML患者费用数据进行分析。

1.3.1CML患者医疗费用总体情况分析通过对2006年-2012年期间广州市640例CML患者7年间的总医疗费进行分析，共计产生医疗费用1个亿之多，人均费用支出约为12万元，其中药费所占比例为94.42%，可见药费是总医疗费的最重要组成部分。

1.3.2不同属性的CML患者的医疗总费用情况分析不同性别的CML患者的总医疗费间差别有统计学意义(χ2=-1.994，P=0.046)，可以认为男性CML患者的总医疗费是高于女性CML患者的。不同年龄段的CML患者总医疗费间差别有统计学意义(χ2=12.959，P=0.005)，其中46~60岁的中年CML患者的人均医疗费用最高，户口性质不同的CML患者人均医疗费用差别有统计学意义(χ2=9.551，P=0.049)，外地城镇的CML患者人均费用相对最高。

1资料和方法

1.1相关指标计算PLT增加校正指数(CCI)的计算［2］:PLT增加校正指数(CCI)=PI(109/L)×S(m2)N(1011)×1000;PI=输注后PLT－输注前PLT;N=输入血小板的绝对数量;S=0.0061×身高(cm)+0.0128×体重(kg);实际血小板回收率(PPR)的计算。

1.2活化血浆凝固时间(APCT)测定［3］将枸橼酸钠抗凝血在室温条件下400g离心8min，分离出富含血小板血浆(PRP)，在100r/minμlPRP中加入终浓度为200μmol/L的C-PG及测试珠，37℃预温3min后加入0.02mol/L的CaCl2100μl。用秒表计时测定血浆凝固时间。

1.3统计学处理用SPSS10.0统计软件进行结果统计分析，实验数据用均数±标准差表示，两样本均数比较采用配对t检验。

2结果

2.1凝血指标比较对31例化疗后PLT均＜50×109/L的白血病患者进行基本凝血指标检测，结果显示，16例出血组患者的PT全部位于本室的正常参考范围内(9～13s)，未出血组有2例延长(13.4s和14.7s);出血组有1例aPTT高于本室的正常参考范围(20.0～40.0s)为42.8s，出血组无增高;出血组患者TT检测结果有2例高于正常参考范围(14.0～20.0s)为21.6s和22.1s，未出血组均正常;出血组患者Fbg检测结果有3例低于正常参考范围(2.0～4.0g/L)，分别为1.7、1.6、1.9g/L，而未出血组有1例降低为1.8g/L。出血组16例患者的PT为11.7±1.1s，未出血组15例患者的PT为12.37±0.41s，两组aPTT分别为31.5±1.3s，30.8±2.1s，TT分别为11.1±1.2s和10.7±0.9s，Fbg分别为2.37±0.41g/L，2.64±0.27g/L。四项指标P值均＞0.05，差异无统计学意义(表1)。

2.2APCT检测结果与PLT的评价比较根据诊断试验界点值的确立方法，以APCT≥90s为界点值，出血组有16例，未出血组有1例。结果显示其对于是血小板减少所致出血的敏感度为100.0%，特异性为93.3%。以PLT≤20×109/L为界点值，出血组有15例，未出血组有6例。预示的敏感度为93.8%，特异性为60.0%(表2)。

2.3血小板输注后疗效观察比较20例患者输注前的PLT为(2-16)×109/L，其中5例无出血症状的患者PLT为(14～16)×109/L，其余15例患者均有出血症状。在血小板输注1h、24h后，PLT均有不同程度的提高，APCT均明显缩短。APCT由血小板输注前的(101.9±11.7)s分别缩短为输注后1h、24h的(58.1±8.9)s、(69.1±9.6)s，P＜0.01，正常对照的APCT为(42.0±3.4)s。以输注24hAPCT＜80s作为输注有效的判断标准，有2例血小板输注无效，按CCI判断血小板输注无效的标准，有4例为血小板输注无效，按PRP判断标准，有3例血小板输注无效。按APCT判断输注无效的2例患者均符合CCI和PRP判断标准。

1PH阳性ALL的治疗

费城染色体(Philadelphiachromosome，Ph)是9号染色体的ABL基因相互异位到22号染色体的BCR基因形成的异常染色体，编码具有酪氨酸激酶活性的蛋白。Ph阳性ALL与Ph阴性ALL比较具有其独特的临床特点、预后和免疫表型特征:(1)发病年龄较大;(2)贫血少见;(3)外周血中白细胞和原始细胞较高，但骨髓中无明显差异;(4)FAB分型L2型较多;(5)免疫学分型多为B细胞来源，同时髓系抗原的表达明显增加［6］;(6)普通急性淋巴细胞白血病抗原(commonacutelymphoblasticleukemiaantigen，CALLA，即CD10)和CD34的表达率高;(7)预后差，Ph阴性ALL长期生存率35%～40%，相较之下Ph阳性ALL的5年生存率＜10%。因此其治疗也具有特殊性。

1．1诱导治疗一旦证实为Ph/BCR-ABL阳性ALL则进入Ph阳性ALL治疗序列。酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinaseinhibitors，TKIs)伊马替尼(imatinib)与各种化疗方案联合治疗Ph阳性ALL已经取得显著的疗效。通过TKI联合诱导化疗，患者CR率升至90%，分子缓解率从过去的＜5%升至现在的＞50%，并且能够在第1次完全缓解期(CR1)接受异基因造血干细胞移植(allogeneichematopoieticstemcelltransplantation，allo-HSCT)的患者比例明显提高。此外，TKI联合化疗并没有增加治疗的不良反应，并且对之后的造血干细胞移植(HSCT)也没有产生不良影响［2］。伊马替尼常用药剂量为400～600mg/d，应持续应用［4］，若粒细胞缺乏持续时间＞1周，出现感染、发热等并发症，可以暂停伊马替尼。诱导化疗结束后复查骨髓象、染色体、BCR-ABL融合基因以判断疗效。伊马替尼的应用是ALL治疗史上革命性的进展，极大丰富Ph阳性ALL的治疗手段。第二代酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼和尼洛替尼目前也用于一线治疗。

1．2巩固治疗Ph阳性ALL缓解后治疗参考一般ALL，但不再使用L-Asp。有条件者伊马替尼应持续应用至维持治疗结束。无条件应用伊马替尼者按一般ALL治疗方案进行，维持治疗改为以干扰素为基础的方案。有供体的患者可以在一定的巩固强化治疗后，尽早行allo-HSCT。无供体、无条件或其他原因不能行allo-HSCT治疗者继续接受巩固强化化疗和伊马替尼的联合治疗。

1．3维持治疗通常伊马替尼单药使用或联合经典的ALL维持治疗至CR后2年，如伊马替尼联合VCR、糖皮质激素。无条件使用伊马替尼者可用干扰素替代，即干扰素300万单位、隔日1次维持治疗，同样可以联合VCR、糖皮质激素维持至CR后2年。最近，有学者在伊马替尼联合α干扰素治疗的慢性髓细胞白血病(chronicmyelocyticleukemia，CML)患者中发现淋巴细胞中存在一种特异性针对BCR-ABL融合基因相关白血病抗原蛋白酶-3(proteinase-3)的细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxicTlymphocyte，CTL)。意大利的一项研究也证实，在长期使用伊马替尼的Ph阳性ALL患者血液和骨髓中均可以检测到特异性针对BCR-ABL融合基因的CTL。因此，无条件接受allo-HSCT的患者，干扰素与伊马替尼的联合有可能改善Ph阳性ALL的自然病程，使部分患者达到长期分子生物学缓解，并可能达到治愈。

2老年ALL患者的治疗

老年患者ALL治疗目前进展有限，尚缺乏大型临床试验对其提出合适的诱导方案。老年患者一般采用减低剂量化疗，但其CR率常低于强化组，生存期亦缩短。而高强度治疗在老年患者中存在诸多风险，受益与否还需进一步评估。老年患者预后差主要原因一方面是该组患者中Ph染色体阳性发生率高，B-ALL患者中接近50%，常伴多种不良预后因素，其CR率常＜60%，且持续时间短。另一方面是患者不能耐受长期化疗。最好的治疗方法是使用与年轻患者相似的治疗方案，但缩短皮质激素的应用时间，并加强支持治疗，如应用生长因子缩短中性粒细胞减少期等。该类患者Ph染色体阳性率高的特点为伊马替尼的应用提供治疗机会，伊马替尼单药或联合低强度化疗药物在老年Ph阳性ALL患者中已作为一线诱导化疗方案。对全身状况较差的患者，可考虑单纯使用伊马替尼［9］。Wassmann等发现，化疗同步使用伊马替尼CR率和BCR-ABL融合基因(breakpointclusterregion-Abelsonleu-kemiavirus，BCR-ABL)的PCR阴性率分别为95%和52%。在诱导及巩固期给予伊马替尼治疗均证实可明显提高老年Ph阳性ALL患者疗效，提示伊马替尼在诱导期和缓解后均应常规使用。

3复发ALL的治疗尽管ALL患者经初次诱导

1BiTE抗体

BiTE抗体是一类利用免疫系统中的CTL高效溶解肿瘤细胞的抗肿瘤药物［7］。CTL在人体抗肿瘤的免疫反应中起着至关重要的作用［8］。被激活的CTL可产生抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（antibodydependentcell－mediatedcytotoxicity，ADCC），通过释放穿孔素／颗粒酶、肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor，TNF）等引起靶细胞的溶解和凋亡［9］。目前有望应用于AL治疗的BiTE抗体主要有以下几种。

1．1抗CD33／CD3抗体CD33是一种髓系分化抗原，90％急性髓细胞白血病（acutemyeloidleukemia，AML）患者白血病细胞表面表达该抗原，可能也在一些白血病干细胞表面表达［11］。此外，还表达在健康人的B淋巴细胞、活化的T细胞及NK细胞表面［12］。它是一种唾液酸结合受体，属于免疫球蛋白超家族，是分子量为67kD的单次跨膜糖蛋白，它的胞质尾区有2个保守的酪氨酸相关抑制性信号模体，可提供原癌基因sarcoma（Src）家族激酶聚集和活化位点。CD3主要存在于成熟T细胞表面，是T细胞的重要表面标志。它可与T细胞受体TCR形成TCR－CD3复合物，参与向细胞内转导TCR特异识别的抗原所产生的活化信号，促进T细胞活化［20］。AignerM等［21］证实，在健康人或患者的T细胞存在的情况下，抗CD33／CD3抗体AMG330能使T细胞激活并扩增，高效溶解CD33＋的AML细胞系KG－1细胞和U937细胞以及AML原代细胞，也溶解正常髓系细胞，而且AMG330能明显抑制免疫缺陷小鼠皮下AML细胞系HL60细胞肿瘤的生长。KrupkaC等发现AMG330可有效募集和扩增CD3（＋）／CD45RA（－）／CCR7（＋）T淋巴细胞，且在效应细胞占靶细胞比率很低的情况下，AMG330仍能有效溶解AML原代细胞，LaszloGS等观察到AMG330的细胞毒作用和CD33表达量之间存在数量上的相关性；AMG330的细胞毒作用既不受CD33单核苷酸多态性的影响，也不受AML细胞三磷酸腺苷结合盒转运蛋白、乳腺癌耐药蛋白、P－糖蛋白的影响。AMG330不减少AML细胞表面CD33的表达。表观遗传修饰的药物帕比司他和阿扎胞苷，能够使AML细胞表面CD33表达增加，从而扩大AMG330诱导的细胞毒性。最近FriedrichM等报道在同时给予静脉注射健康人T细胞的情况下，每日使用0．002mg／kgAMG330能够显著延长免疫缺陷小鼠MOLM－13细胞白血病模型的生存期。双特异性抗体的制备通常花费较高、周期长，为解决这一难题，不久前，该课题组构建了一个由人源化通用的抗T细胞表面抗原抗体区（抗CD3抗体）和可调整的特异靶向抗体区（抗CD33抗体）构成的双特异性单链抗体，当需要优化该BiTE抗体时，只需改变可调整的特异靶向抗体区结构即可。在体外实验及非肥胖糖尿病重度联合免疫缺陷（non－obesediabetic／severecombinedimmunodeficiency，NOD／SCID）小鼠AML模型体内实验均证明这个新的重组双特异性抗体可以在极低浓度下有效溶解AML细胞，且若在可调整特异靶向抗体区连接共刺激分子CD137，可提高溶解AML细胞的效率。

1．2抗CD19／CD3抗体CD19也属于免疫球蛋白超家族，是一个分子量为95KD的跨膜糖蛋白，表达在大多数B淋巴细胞起源的恶性肿瘤细胞表面，但不表达在骨髓瘤细胞，它可以增强Src家族酪氨酸激酶和磷脂酰肌醇3激酶的信号转导功能。急性淋巴细胞白血病（acutelymphoblasticleukemia，ALL）联合化疗后微小残留病变（minimalresidualdisease，MRD）的存在是影响其预后的主要因素。因此，有效清除MRD，可以避免复发，延长ALL患者的无病生存期。抗CD19／CD3BiTE抗体blinatumomab是一种用于治疗急性B淋巴细胞白血病的双特异性抗体，也用于治疗B细胞恶性淋巴瘤。它是由MicroMet公司研制的第一个被批准进入临床试验的BiTE抗体。抗CD19／CD3BiTE抗体可以直接将多克隆T细胞募集在CD19＋的恶性B淋巴细胞附近。ToppMS等在一项临床II期试验中，以21例成人ALLMRD阳性患者为研究对象，给予每天blinatumomab15μg／m2，24小时持续给药，连续使用4周后，除1位患者因出现Ⅲ级不良反应终止治疗外，其余的20位患者有16位骨髓MRD转为阴性。78％的患者达到中位随访405天无复发生存。最常见的Ⅲ－Ⅳ级不良反应是淋巴细胞减少，但可以恢复。这项研究初步证实了blinatumomab治疗ALL的有效性和患者可耐受性。此后，该课题组继续对这20例患者进行观察，发现经4个周期的blinatumomab治疗后，61％患者达到中位随访期33个月无复发生存。以上数据提示blinatumomab能使MRD持续阳性或MRD复发的ALL患者达到长期完全缓解。而ZugmaierG等通过长期观察发现使用blinatumomab治疗后的患者免疫球蛋白较联合化疗后明显下降，因此应根据情况及时使用免疫球蛋白的替代治疗。为研究blinatumomab在儿童ALL的疗效，SchlegelP等对造血干细胞移植术后复发的9例前B急性淋巴细胞白血病的儿童患者采用了blinatumomab治疗，每日5－15μg／m2，连续静脉滴注4周为1疗程。其中有4例在第1疗程后获得完全缓解；有2例先使用联合化疗减少肿瘤负荷后，再使用blinatumomab治疗第2疗程后获得完全缓解。获得完全缓解的患者中4例再次进行了造血干细胞移植。中位随访398天的无事件生存率为30％。这提示我们，blinatumomab可使部分造血干细胞移植术后复发前B急性淋巴细胞白血病的儿童患者获得完全缓解，为再次进行造血干细胞移植创造了条件。

1．3抗CLL1／CD3抗体C型凝集素样分子1（C－typelectin－likemolecule－1，CLL1）高表达于80％－90％以上的AML患者的白血病细胞和白血病干细胞，LuH等发现抗CLL1／CD3双特异性单链抗体能够有效募集T细胞，对AML细胞系U937、HL60、Kasumi－3、KG－1A和AML原代细胞均产生明显的细胞毒性作用，并且能够有效清除用U937细胞建立的基因敲除白细胞介素2受体γ亚基链的NOD／SCID小鼠AML模型中的白血病细胞。

2BiKE抗体

NK细胞是不同于T、B细胞的第三种淋巴细胞，可杀伤病毒感染细胞和突变的肿瘤细胞，对正常组织细胞一般无细胞毒作用。通常情况下，NK细胞通过以下机制杀伤靶细胞［9］：①通过释放穿孔素和颗粒酶引起靶细胞溶解；②通过Fas／Fas配体途径引起靶细胞凋亡；③释放细胞因子如NK细胞毒因子和TNF等，通过与靶细胞表面相应受体结合而杀伤靶细胞；④表达免疫球蛋白可结晶片段（fragmentcrystallizable，Fc段）受体，通过ADCC杀伤相应细胞。CD16是白细胞分化抗原，是低亲和力Ig受体，表达在所有的NK细胞和外周血粒细胞、少量的T淋巴细胞，不表达在B淋巴细胞、血小板及未激活的单核细胞［37］。它是强有力的NK细胞激活受体，介导ADCC发生［38］。AndresWiernik等［6］设计制备了一种全人源化抗CD33／CD16抗体，能同时结合AML细胞表面的CD33抗原及NK细胞表面的CD16抗原，使NK细胞激活，产生有效的ADCC作用，最终溶解AML细胞。他们通过体外实验观察到这种全人源化抗CD33／CD16双特异性抗体能够通过激活NK细胞使CD33＋的AML细胞系HL60细胞及原代AML细胞溶解，并且若同时应用可防止CD16抗原从NK细胞脱落的去整合素金属蛋白酶17抑制剂，能使NK细胞活性增强。

3其他双特异性单链抗体